Eigenschaften/Wirkungen

ATC Code: J05AE02
Wirkungsmechanismus
Indinavir hemmt gereinigte HIV-1- und HIV-2-Protease mit einer ca. zehnmal stärkeren Selektivität für HIV-1 als für HIV-2. Indinavir bindet direkt an die aktive Stelle der Protease und ist demnach ein kompetitiver Hemmer des Enzyms. Diese Hemmung verhindert die Spaltung des Virus-Vorläuferpolyproteins, die bei der Reifung des neugebildeten Viruspartikels stattfindet. Die so entstehenden unreifen Viruspartikel sind nicht infektiös und können keine neuen Infektionszyklen auslösen. Auf andere eukaryonte Proteasen (humanes Renin, humanes Cathepsin D, humane Elastase und humaner Faktor Xa) hat Indinavir keine signifikante Hemmwirkung.
Mikrobiologie
In Konzentrationen zwischen 50 und 100 nmol bewirkte Indinavir in humanen T-Lymphozytenkulturen, die mit verschiedenen zell-linienadaptierten Varianten von HIV-1 (LAI, MN und RF) infiziert waren, eine 95%ige Hemmung (HK95) der Virusausbreitung (im Vergleich zu einer unbehandelten virusinfizierten Kontrolle). Eine ähnlich ausgeprägte Hemmung der HIV-1-Infektion wurde in primären humanen Monozyten/Makrophagen unter Verwendung einer makrophagen-tropischen Virusvariante (SF 162) beobachtet. In Konzentrationen zwischen 25 und 100 nmol bewirkte Indinavir darüber hinaus eine 95%ige Hemmung der Virusausbreitung in Kulturen mitogen-aktivierter humaner mononukleärer Zellen aus dem peripheren Blut, die mit verschiedenen primären klinischen HIV-1-Isolaten (u.a. auch gegenüber Reverse-Transkriptase-(RT)-Hemmern, einschliesslich Zidovudin, und Nicht-Nukleosid-RT-Hemmern resistenten Isolaten) infiziert worden waren. Eine synergistische antiretrovirale Aktivität wurde beobachtet, wenn humane T-Lymphozyten, die mit der LAI-Variante von HIV-1 infiziert waren, mit Indinavir und entweder Zidovudin, Didanosin oder einem Nicht-Nukleosid-RT-Hemmer inkubiert wurden.
Resistenz
Bei einigen Patienten wurde ein Nachlassen der Suppression der HIV Replikation nach 6 bis 64 Wochen Monotherapie beobachtet. Das Nachlassen der Suppression ging typischerweise mit einer Verdrängung des empfindlichen zirkulierenden Virus durch resistente Virusvarianten einher. Die Resistenz korrelierte mit der Akkumulation von Mutationen im Virusgenom, die zu Aminosäuren-substitutionen in der Virus-Protease führten.
Es wurden mindestens elf Stellen innerhalb der HIV-1-Protease gefunden, an denen Aminosäuresubstitutionen zu einer Resistenz führen. Die Substitution an einer einzigen Position bewirkte keine messbare Resistenz gegen den Protease-Hemmer; hierzu war die gleichzeitige Expression mehrerer, unterschiedlicher Substitutionen erforderlich. Generell ist eine stärkere Resistenz die Folge der gleichzeitigen Expression einer grösseren Anzahl von Substitutionen an den elf bisher identifizierten Positionen. Offenbar erfolgt - infolge der fortlaufenden Virusreplikation - eine sequentielle Akkumulation der Substitutionen an diesen Positionen.
Zu betonen ist, dass ein Nachlassen der Virus-RNA-Suppression häufiger beobachtet wird, wenn die Dosierung von Indinavir bei Therapiebeginn unter der empfohlenen peroralen Dosis von 2,4 g/Tag lag. Um die Suppression der Virusreplikation zu verstärken und das Auftreten resistenter Viren zu verhindern, sollte die Behandlung mit Indinavir mit der empfohlenen Dosierung eingeleitet werden.
Kreuzresistenz
In Isolaten von HIV-1-Infizierten mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Indinavir fanden sich unterschiedliche Ausprägungsmuster und Schweregrade der Kreuzresistenz gegenüber einer Vielzahl von HIV-Proteasehemmern, u.a. Ritonavir und Saquinavir. Eine voll ausgeprägte Kreuzresistenz wurde zwischen Indinavir und Ritonavir gefunden, bei der Kreuzresistenz gegen Saquinavir gab es Unterschiede zwischen den Isolaten. Viele Protease-Aminosäurensubstitutionen, für die ein Zusammenhang mit einer Resistenz gegen Ritonavir und Saquinavir berichtet wurde, gingen auch mit einer Resistenz gegen Indinavir einher. Die kombinierte Gabe von Indinavir und einem Nukleosidanalogon (mit dem der Patient bisher noch nicht behandelt wurde) kann die Resistenzentwicklung gegen Indinavir und gegen das Nukleosidanalogon vermindern, jedoch nicht verhindern.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die Wirkungen von Crixivan (allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Medikamenten) auf die Surrogatmarker der Krankheitsaktivität (CD4-Zellzahl und Virus-RNA im Serum) wurden in mehreren Studien bei HIV-1-Seropositiven mit CD4-Zellzahlen <500 Zellen/mm3 untersucht. Diese Studien belegen, dass Indinavir (2,4 g/Tag) stets einen Anstieg der CD4-Zellzahl um 90-100 Zellen/mm3 (Median) und eine Abnahme der Virus-RNA im Serum um mehr als 1 log10 Kopien/ml (Median) bewirkte, die für mindestens 24 Wochen anhielten. Bei ca. 40% dieser Patienten sank die Virus-RNA-Konzentration im Serum unter die Nachweisgrenze. Die Kombination von Indinavir mit einem oder mehreren Nukleosidanaloga ging mit einer (im Median) etwas stärkeren Abnahme der Virus-RNA im Serum einher, und bei einem höheren Prozentsatz der Patienten sank die Virus-RNA-Konzentration unter die Nachweisgrenze.