Propriétés/Effets

Code ATC: J05AE02
Mécanisme d’action
L’indinavir inhibe les protéases purifiées du VIH-1 et du VIH-2 avec une sélectivité approximativement 10 x supérieure pour le VIH-1 que pour le VIH-2. L’indinavir se lie directement au site actif de la protéase et est donc un inhibiteur compétitif de l’enzyme. Cette inhibition empêche le clivage du précurseur polyprotéique viral, survenant lors de la maturation de la particule virale nouvellement formée. Les particules virales immatures ainsi formées ne sont pas infectieuses et ne peuvent pas déclencher de nouveau cycle infectieux. L’indinavir n’a pas d’effet inhibiteur significatif sur d’autres protéases eucaryotes (rénine humaine, cathepsine D humaine, élastase humaine et facteur Xa humain).
Microbiologie
A des concentrations situées entre 50 et 100 nmol, l’indinavir inhibe la propagation virale à 95% (CI95) dans des cultures de lymphocytes T humains infectés par différentes variantes du VIH-1 (LAI, MN et RF) adaptés à différentes lignées cellulaires (par comparaison avec un contrôle infecté par le virus et non traité). Une inhibition de l’infection par le VIH-1 d’intensité comparable a été observée sur des monocytes/macrophages humains primaires avec une variante du virus à tropisme macrophagique (SF 162). En outre, à des concentrations situées entre 25 et 100 nmol, l’indinavir inhibe à hauteur de 95% la propagation virale dans des cultures de cellules mononucléaires humaines de sang périphérique activées par un mitogène et préalablement infectées par différents isolats cliniques primaires de VIH-1 (notamment des isolats résistants aux inhibiteurs de la transcriptase inverse, y compris à la zidovudine et aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse). Une activité antirétrovirale synergique a été observée lorsque des lymphocytes T humains infectés par la variante LAI du VIH-1 étaient incubés avec l'indinavir et soit la zidovudine, soit la didanosine, soit un inhibiteur de la transcriptase inverse non nucléosidique.
Résistance
Chez quelques patients, une diminution de la suppression de la réplication du VIH, généralement associée à un remplacement du virus sensible circulant par une souche résistante, a pu être observée après 6 à 64 semaines de monothérapie. La résistance est corrélée à l’accumulation de mutations dans le génome viral, qui a pour conséquence la substitution d’acides aminés au niveau de la protéase virale.
Au moins onze sites de la protéase du VIH-1 ont été trouvés sur lesquels la substitution d’acides aminés entraîne une résistance à l'inhibiteur de protéase. La substitution d’un seul acide aminé ne provoque pas de résistance détectable à l’inhibiteur de protéase. La résistance à l’inhibition n’est détectable qu’à la suite de la substitution simultanée de plusieurs acides aminés. Une résistance plus forte ne survient généralement qu’à la suite de la co-expression d’un plus grand nombre de substitutions parmi les onze positions identifiées jusqu’à présent. Il apparaît que les substitutions s’accumulent de façon séquentielle sur ces positions au cours de la réplication virale.
Il est à noter que la diminution de la suppression de la charge d'ARN virale a été plus fréquemment observée dans les cas où le traitement par l'indinavir était initié à des posologies inférieures à la posologie recommandée de 2,4 g/jour per os. Afin d’augmenter l’inhibition de la réplication virale et de prévenir l’émergence de virus résistants, il est nécessaire de commencer le traitement par l’indinavir à la posologie recommandée.
Résistance croisée
Les isolats de VIH-1 ayant une sensibilité diminuée à l’indinavir montrent différents profils et intensités de résistance croisée vis-à-vis de différents inhibiteurs de protéase du VIH, dont le ritonavir et le saquinavir. Une résistance croisée complète a été constatée entre l’indinavir et le ritonavir. En ce qui concerne la résistance croisée avec le saquinavir, il existe des différences entre les isolats. De nombreuses substitutions d’acides aminés dans la protéase pour lesquelles on a rapporté une résistance au ritonavir et au saquinavir entraînent également une résistance à l’indinavir. La prescription combinée d’indinavir avec un analogue nucléosidique (avec lequel le patient n’a pas encore été traité) peut diminuer le développement d’une résistance à l’indinavir et à l’analogue nucléosidique, mais ne peut pas l’empêcher complètement.
Effets pharmacodynamiques
Les effets de Crixivan (seul ou en association avec d’autres médicaments antirétroviraux) sur les marqueurs caractéristiques de l’activité de la maladie (nombre de cellules CD4 et charge d’ARN viral dans le sérum) ont été examinés dans plusieurs études menées sur des patients VIH-1 séropositifs, ayant un taux de cellules CD4 <500 par mm3. Ces études ont montré que l’indinavir (2,4 g/jour) faisait toujours augmenter le nombre de cellules CD4 de 90 à 100 cellules/mm3 (médiane) et baisser la charge d'ARN virale dans le sérum de plus d’1 log10 copies/ml (médiane). Ces valeurs ont été maintenues au moins pendant 24 semaines. Chez environ 40% de ces patients, la concentration d’ARN viral dans le sérum est devenue indétectable. L’association de l’indinavir avec un ou plusieurs analogues nucléosidiques a provoqué une diminution (médiane) légèrement supérieure de la charge d'ARN virale dans le sérum, et la charge d'ARN virale est devenue indétectable chez un pourcentage plus élevé de patients.