Interaktionen

Die spezifische Untersuchung möglicher Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Zidovudin, Zidovudin/Lamivudin, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Fluconazol, Isoniazid, Clarithromycin, Methadon sowie einem oralen Kontrazeptivum (Norethindron/Ethinylestradiol 1/35) zeigte, dass zwischen Indinavir und diesen Substanzen keine klinisch relevanten Interaktionen stattfinden. Klinisch relevante Wechselwirkungen fanden sich aber mit den folgenden Substanzen:
Efavirenz
Bei Verabreichung von Indinavir in höherer Dosierung (1000 mg alle 8 Stunden) zusammen mit Efavirenz (600 mg einmal täglich) an Probanden waren die Indinavir AUC, Cmax und Cmin um etwa 33-46%, 5-29%, bzw. 39-57% erniedrigt im Vergleich zur alleinigen Gabe von Indinavir als Standarddosis (800 mg alle 8 h). Ähnliche Unterschiede der Indinavir AUC, Cmax und Cmin wurden auch bei HIV infizierten Patienten beobachtet, die Indinavir (1000 mg alle 8 Stunden) zusammen mit Efavirenz (600 mg einmal täglich) im Vergleich zu Indinavir alleine (800 mg alle 8 h) erhielten. Die optimale Dosierung von Indinavir in der Kombination mit Efavirenz ist nicht bekannt. Eine Erhöhung der Indinavirdosis auf 1000 mg alle 8 h kompensiert den erhöhten Metabolismus von Indinavir mit Efavirenz nicht.
Ritonavir
Die zweimal tägliche Gabe von Indinavir 800 mg mit Ritonavir (100, 200 oder 400 mg) zusammen mit Nahrung über 2 Wochen ergab bei gesunden Probanden (Männer und Frauen, 18-45-jährig) eine Erhöhung der AUC24h von Indinavir um 178%, 266% respektive 220% verglichen mit historischen AUC24h-Werten von Indinavir bei Patienten, die Crixivan 800 mg allein alle 8 Stunden erhielten. Zusätzlich ergab die zweimal tägliche Comedikation von Indinavir (400 mg) und Ritonavir (400 mg) eine Erhöhung der AUC24h von Indinavir um 68%. In der gleichen Studie ergab die zweimal tägliche Comedikation von Indinavir (800 mg) und Ritonavir (100 mg oder 200 mg) Erhöhungen der AUC24h von Ritonavir um 72% bzw. 96%, verglichen mit der gleichen Dosis Ritonavir alleine. Im Gegensatz dazu hatte die zweimal tägliche Comedikation von Indinavir (800 oder 400 mg) und Ritonavir (400 mg) einen vernachlässigbaren Effekt (7%ige Senkung für beide Kombinationen) auf die AUC24h von Ritonavir. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ritonavir und Indinavir (zweimal täglich 800 mg) ist Vorsicht geboten, da das Risiko für Nephrolithiasis erhöht sein kann. Eine geeignete Hydratation wird empfohlen.
Atazanavir
Crixivan und Atazanavir wurden mit indirekter (unkonjugierter) Hyperbilirubinämie in Verbindung gebracht. Die Kombination dieser Arzneimittel wurde nicht untersucht und die gleichzeitige Einnahme von Crixivan und Atazanavir wird nicht empfohlen.
Tipranavir/Ritonavir
Obwohl keine formellen Interaktionsdaten für die gleichzeitige Anwendung von Tipranavir und Ritonavir mit Crixivan vorliegen, kann eine Interaktion nicht ausgeschlossen werden. Die Kombination von Crixivan mit Tipranavir/Ritonavir wird nicht empfohlen.
Rifabutin
Die gleichzeitige Verabreichung von Indinavir (800 mg alle 8 Stunden) mit Rifabutin (300 mg oder 150 mg einmal täglich) wurde in zwei verschiedenen klinischen Studien geprüft. Die Resultate dieser Studien zeigten eine Senkung der AUC von Indinavir (34% bzw. 33% gegenüber Indinavir 800 mg alle 8 Stunden allein) und eine Erhöhung der AUC von Rifabutin (173% bzw. 55% gegenüber Rifabutin 300 mg 1× täglich allein). Diese Erhöhung der Rifabutin-Plasmaspiegel ist wahrscheinlich bedingt durch die Hemmung des CYP3A4-vermittelten Metabolismus von Rifabutin durch Indinavir. Eine Dosissteigerung von Crixivan und eine Dosisreduktion von Rifabutin sind notwendig, wenn Indinavir und Rifabutin zusammen gegeben werden (siehe «Dosierung/Anwendung, Begleitende Behandlung»).
Ketoconazol
Bei gleichzeitiger Gabe von Ketoconazol und Indinavir kommt es zur Erhöhung der Indinavirspiegel. In einer Einzeldosisstudie bei Gabe von 400 mg Ketoconazol und 400 mg Indinavir stieg der AUC- Wert von Indinavir um 68% ± 48% an, verglichen mit der alleinigen Gabe von Indinavir. In einer Mehrfachdosisstudie war die AUC von Indinavir nach Dosierung von 400 mg Ketoconazol einmal täglich und 600 mg Indinavir alle 8 Stunden ähnlich wie diejenige nach Einnahme von 800 mg Indinavir alle 8 Stunden.
Itraconazol
Die Gabe von Itraconazol 200 mg zweimal täglich nüchtern zusätzlich zu Indinavir 600 mg alle 8 Stunden ergab in einer Mehrfachdosisstudie eine AUC von Indinavir ähnlich derjenigen von Indinavir 800 mg alle 8 Stunden über eine Woche.
Voriconazol
Bei gleichzeitiger Gabe von Indinavir und Voriconazol ist keine Dosisanpassung erforderlich.
HMG-CoA Reduktase Inhibitoren
Die gleichzeitige Verwendung von Crixivan mit Lovastatin oder Simvastatin ist wegen einem erhöhten Risiko für Myopathien einschliesslich Rhabdomyolyse kontraindiziert. Eine Kombination von Rosuvastatin mit Proteasehemmern wird auf Grund einer Interaktionsstudie mit Lopinavir/Ritonavir nicht empfohlen. Vorsicht ist geboten, wenn HIV-Proteasehemmer, einschliesslich Crixivan, zusammen mit Atorvastatin verwendet werden. Eine Interaktion von Crixivan mit Pravastatin oder Fluvastatin ist nicht bekannt. Das Risiko für Myopathien einschliesslich Rhabdomyolyse kann erhöht sein, wenn HIV-Proteasehemmer, einschliesslich Crixivan, in Kombination mit diesen Statinen verwendet werden.
Rifampicin
Die gleichzeitige Gabe von Indinavir (800 mg alle 8 Stunden) mit Rifampicin (600 mg einmal täglich) über eine Woche ergab eine Senkung der AUC von Indinavir von 89% ± 9%. Rifampicin ist ein hochwirksamer Induktor von P450 3A4, der die Plasmakonzentrationen von Indinavir erheblich vermindern kann. Deshalb sollte Crixivan nicht gleichzeitig mit Rifampicin verabreicht werden.
Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil
Bei Komedikation von Crixivan mit Sildenafil (Viagra®), Tadalafil oder Vardenafil ist eine substanzielle Erhöhung der Plasmakonzentration von Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil zu erwarten, was zu einem Anstieg der mit Sildenafil, Tadalafil bzw.Vardenafil assoziierten unerwünschten Wirkungen einschliesslich Hypotonie, Sehstörungen und Priapismus führen kann (siehe Fachinformation von Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil).
Wird aus klinischen Gründen Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil zusammen mit Crixivan verschrieben, sollten die Empfehlungen zur Dosisreduktion bei gleichzeitiger Einnahme von Protease-Inhibitoren in der Fachinformation von Sildenafil, Tadalafil bzw. Vardenafil beachtet werden.
Saquinavir
Bei Comedikation von Indinavir mit Saquinavir (600 mg Hartgelatine-Kapsel oder 800 mg Softgelatine-Kapsel oder 1200 mg Softgelatine-Kapsel als Einzeldosis) bei gesunden Probanden resultierte ein Anstieg der Plasma-AUC24h von Saquinavir um 500%, 620% respektive 360%. Relevante Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten für diese Kombination liegen nicht vor. Das Studiendesign erlaubt keine definitive Evaluation des Effektes von Saquinavir auf Indinavir, aber es ist anzunehmen, dass ein Anstieg der AUC8h von Indinavir um weniger als das Doppelte bei gleichzeitiger Einnahme von Saquinavir resultiert.
Nevirapin
Bei gleichzeitiger Anwendung von Nevirapin (200 mg zweimal täglich) und Indinavir (800 mg dreimal täglich) ist die AUC von Indinavir um 28% vermindert. Indinavir hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Nevirapin. Da keine relevanten Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten für die Kombination von Nevirapin und Indinavir vorhanden sind, ist die klinische Bedeutung der möglichen Auswirkungen einer Kombinationstherapie von Nevirapin und Indinavir noch nicht abschliessend geklärt.
Johanniskraut (Hypericum perforatum)
Es wird von der gleichzeitigen Anwendung von Crixivan und Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder von Produkten die Johanniskraut enthalten, abgeraten. Gleichzeitige Anwendung von Crixivan und Johanniskraut senkte die Indinavirkonzentrationen erheblich (Reduktion der AUC um 57%) und könnte zum Verlust der antiviralen Wirkung von Crixivan oder zur möglichen Resistenzbildung gegen Crixivan oder der Substanzklasse der Proteaseinhibitoren führen.
Venlafaxine
Venlafaxine senkt die Plasmakonzentrationen von Indinavir. Indinavir beeinflusst die Plasmakonzentrationen von Venlafaxine und seinem aktiven Metaboliten O-Desmethyl-venlafaxine. Die klinische Signifikanz dieser Ergebnisse ist unbekannt. Daten einer kleinen Interaktionsstudie (N= 9) zeigen, dass Venlafaxine die mittlere AUC von Indinavir um 28% und die durchschnittliche Cmax signifikant um 36% senkt. Indinavir bewirkte eine mittlere, nicht-signifikante Erhöhung der AUC von Venlafaxine und eine mittlere statistisch signifikante Senkung von 7% des aktiven Metaboliten O-Desmethyl-venlafaxine. In Anbetracht der kleinen Studie kann die Signifikanz der Ergebnisse, insbesondere im Hinblick auf die Pharmakokinetik von Indinavir, nicht definitiv beurteilt werden.
Über CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel
Kalziumkanalblocker werden über CYP3A4 metabolisiert, das durch Indinavir blockiert wird. Die gleichzeitige Gabe von Crixivan, einem CYP3A4 Hemmer, mit Kalziumkanalblockern, könnte erhöhte Spiegel der Kalziumkanalblocker zur Folge haben, welche deren therapeutische oder unerwünschte Wirkungen verstärken oder verlängern könnte (wie z.B. schwerwiegende Bradykardien, AV-Blockierungen, schwerwiegende Hypotensionen und Kollapszustände).
Die gleichzeitige Gabe von Crixivan mit Trazodon und anderen Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, könnte erhöhte Spiegel dieser Arzneimittel zur Folge haben, welche deren therapeutische oder unerwünschte Wirkungen verstärken oder verlängern könnten. Antipsychotika, die über CYP3A4 metabolisiert werden, sind mit entsprechender Vorsicht anzuwenden wegen möglichen schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Wirkungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Andere
Die Wechselwirkungen mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Triazolam und Midazolam wurden zwar nicht gezielt untersucht, trotzdem sollte Indinavir nicht gleichzeitig mit diesen Substanzen verabreicht werden, weil ihre Metabolisierung durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt wird und dadurch das Risiko von Herzrhythmusstörungen gegeben ist.
Midazolam
Midazolam wird grösstenteils durch CYP3A4 abgebaut. Die gleichzeitige Verabreichung von Crixivan mit oder ohne Ritonavir kann zu einem hohen Anstieg der Konzentration dieses Benzodiazepins führen. Es sind keine Interaktionsstudien für die gleichzeitige Verabreichung von Crixivan und Benzodiazepinen durchgeführt worden. Basierend auf Daten von anderen CYP3A4-Inhibitoren kann erwartet werden, dass die Plasmakonzentrationen von Midazolam deutlich höher sind, wenn Midazolam per os gegeben wird. Daher sollte Crixivan nicht gleichzeitig mit oral verabreichtem Midazolam gegeben werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei parenteral verabreichtem Midazolam ist Vorsicht geboten. Daten von gleichzeitig mit Midazolam verabreichten anderen Proteaseinhibitoren deuten auf eine mögliche 3-4 fache Erhöhung der Plasmaspiegel von Midazolam hin. Wenn Crixivan (mit oder ohne Ritonavir) gleichzeitig mit parenteralem Midazolam verabreicht wird, sollte dies in einer Intensivstation oder ähnlichen Einrichtung durchgeführt werden, in welcher ein klinisches Monitoring und Behandlungsmöglichkeiten im Falle einer respiratorischen Depression oder einer prolongierten Sedation gewährleistet sind. Dosisanpassungen für Midazolam sollten in Betracht gezogen werden, insbesondere wenn mehr als eine Einzeldosis von Midazolam verabreicht wird.
Die Frage möglicher Wechselwirkungen zwischen Indinavir und Didanosin wurde nicht in einer Studie untersucht. Zu bedenken ist jedoch, dass für eine optimale Resorption von Indinavir ein normaler pH-Wert im Magen (im sauren Bereich) erforderlich ist, Didanosin aber - dem Puffersubstanzen zur Erhöhung des pH beigefügt sind - durch Säure rasch abgebaut wird. Zwischen der Einnahme von Indinavir und Didanosin auf leeren Magen sollte ein mindestens einstündiger Abstand liegen (siehe Fachinformation für Didanosin). In einer klinischen Studie hatte die Gabe von Didanosin 3 h nach Verabreichung von Indinavir keine Veränderung der antiretroviralen Aktivität zur Folge.
Andere Medikamente wie Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin und Dexamethason, die CYP3A4 weniger stark induzieren als Rifampicin, sollten mit Vorsicht zusammen mit Indinavir angewendet werden, da sie ebenfalls die Plasmakonzentrationen von Indinavir vermindern könnten.
Wegen fehlenden Interaktionsstudien ist die Kombination mit anderen Protease-Hemmern vorläufig nicht empfohlen.