Interactions

Les interactions possibles entre l’indinavir et les substances ou associations de substances ci-après ont été étudiées: zidovudine, zidovudine/lamivudine, trimétho-prime/sulfaméthoxazole, fluconazole, isoniazide, clarithromycine, méthadone ainsi qu’un contraceptif oral (noréthindrone/éthinylestradiol 1/35). Ces études ont montré qu’il n’existe pas d’interaction cliniquement significative entre l’indinavir et ces substances. Par contre, les principes actifs ci-après interagissent de manière cliniquement significative avec l’indinavir:
Efavirenz
Lors d’une administration d’indinavir fortement dosé (1000 mg toutes les 8 heures) en association avec l’éfavirenz (600 mg une fois par jour) chez des volontaires, l’AUC, la Cmax et la Cmin d’indinavir étaient réduites respectivement d’environ 33 à 46%, 5 à 29% et 39 à 57% par rapport aux valeurs obtenues sous indinavir seul à la dose standard (800 mg toutes les 8 h). Des différences similaires de l’AUC, de la Cmax et de la Cmin ont été observées chez des patients VIH-positifs traités à l’indinavir (1000 mg toutes les 8 h) associé à l’éfavirenz (600 mg une fois par jour) versus indinavir seul (800 mg toutes les 8 h). La posologie optimale de l’indinavir en association avec l’éfavirenz est inconnue. Une augmentation de la dose d’indinavir à 1000 mg toutes les 8 h ne compense pas l’accroissement du métabolisme de l’indinavir lors d’une administration concomitante d’éfavirenz.
Ritonavir
L’administration deux fois par jour de 800 mg d’indinavir en association avec le ritonavir (100, 200 ou 400 mg) au cours des repas durant deux semaines a provoqué, chez des volontaires sains (des deux sexes, âgés de 18 à 45 ans), une augmentation de l’AUC24 h de l’indinavir de respectivement 178%, 266% ou 220% par rapport à des données plus anciennes relatives à l’AUC24 h de l’indinavir chez des patients ayant reçu 800 mg de Crixivan seul toutes les 8 heures. En outre, la co-administration d’indinavir (400 mg) deux fois par jour et de ritonavir (400 mg) a provoqué une hausse de l’AUC24 h de l’indinavir de 68%. Dans le cadre de la même étude, l’administration simultanée deux fois par jour d’indinavir (800 mg) et de ritonavir (100 mg ou 200 mg) a provoqué des hausses de l’AUC24 h de respectivement 72% ou 96% par rapport à l’AUC24 h de la même dose de ritonavir seul. Par contre, l’administration deux fois par jour d’indinavir (800 ou 400 mg) et de ritonavir (400 mg) a eu un effet négligeable (diminution de 7% pour les deux associations) sur l’AUC24 h du ritonavir. Lors d’une administration concomitante de ritonavir et d’indinavir (800 mg deux fois par jour), des précautions doivent être prises en raison d’un risque accru de néphrolithiase. Il est recommandé de veiller à une hydratation adéquate.
Atazanavir
Crixivan et l’atazanavir ont été associés à une hyperbilirubinémie indirecte (excès de bilirubine non conjuguée). L’association de ces médicaments n’a pas été étudiée et l’administration concomitante de Crixivan et de l’atazanavir n’est pas recommandée.
Tipranavir/ritonavir
Bien qu’il n’existe aucune donnée formelle sur d’éventuelles interactions lors de l’emploi simultané de tipranavir ou de ritonavir et de Crixivan, une interaction ne peut pas être exclue. L’association de Crixivan et de tipranavir/ritonavir n’est pas recommandée.
Rifabutine
L’administration simultanée d’indinavir (800 mg toutes les 8 heures) et de rifabutine (300 mg ou 150 mg une fois par jour) a été étudiée au cours de deux études cliniques différentes. Les résultats de ces études ont montré une diminution de l’AUC de l’indinavir (de 34% resp. 33% par rapport à l’indinavir seul, à raison de 800 mg toutes les 8 heures) et une augmentation de l’AUC de la rifabutine (de 173% resp. 55% par rapport à la rifabutine seule, à raison de 300 mg une fois par jour). Cette élévation des taux plasmatiques de la rifabutine est probablement due à l’inhibition par l’indinavir du métabolisme de la rifabutine par l’intermédiaire du CYP3A4. Une augmentation de la dose de Crixivan et une réduction de la dose de rifabutine sont nécessaires lorsque l’indinavir et la rifabutine sont administrés de façon concomitante (voir «Posologie/Mode d’emploi, Traitement concomitant»).
Kétoconazole
La co-administration de kétoconazole et d’indinavir provoque une augmentation des taux plasmatiques d’indinavir. Au cours d’une étude portant sur la dose unique, l’administration de 400 mg de kétoconazole et de 400 mg d’indinavir a provoqué une augmentation de 68% ± 48% de la valeur de l’AUC de l’indinavir, par rapport à l’administration d’indinavir seul. Au cours d’une étude portant sur des doses répétées, l’AUC de l’indinavir après administration de 400 mg de kétoconazole une fois par jour et de 600 mg d’indinavir toutes les 8 heures était semblable à celle mesurée après la prise de 800 mg d’indinavir toutes les 8 heures.
Itraconazole
Au cours d’une étude portant sur des doses répétées, l’administration de 200 mg d’itraconazole deux fois par jour à jeun en complément à 600 mg d’indinavir toutes les 8 heures a mis en évidence une AUC pour l’indinavir semblable à celle observée pour 800 mg d’indinavir toutes les 8 heures pendant une semaine.
Voriconazole
L’association d’indinavir et de voriconazole n’exige aucune adaptation de dose.
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
L’association de Crixivan avec la lovastatine ou la simvastatine est contre-indiquée en raison d’un risque accru de myopathies, notamment de rhabdomyolyse. L’association de la rosuvastatine avec des inhibiteurs de protéase n’est pas recommandée au vu d’une étude d’interaction menée avec le lopinavir/ritonavir. Des précautions doivent être prises lors de l’association d’un inhibiteur de la protéase du VIH, y compris Crixivan, avec l’atorvastatine. Aucune interaction n’est connue entre Crixivan et la pravastatine ou la fluvastatine. Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut augmenter lorsque des inhibiteurs de protéase du VIH, y compris Crixivan, sont utilisés de façon concomitante avec ces statines.
Rifampicine
L’administration simultanée d’indinavir (800 mg toutes les 8 heures) et de rifampicine (600 mg une fois par jour) pendant une semaine a provoqué une diminution de l’AUC de l’indinavir de 89% ± 9%. La rifampicine est un inducteur extrêmement efficace du P450 3A4, susceptible de provoquer une forte diminution de la concentration plasmatique de l’indinavir. Par conséquent, Crixivan ne doit pas être administré en association avec la rifampicine.
Sildénafil, tadalafil, vardénafil
En cas de traitement concomitant par Crixivan et sildénafil (Viagra®), tadalafil ou vardénafil, il faut s’attendre à une élévation substantielle de la concentration plasmatique de sildénafil, de tadalafil ou de vardénafil, ce qui peut conduire à une augmentation des effets indésirables qui leur sont associés, y compris une hypotension artérielle, des troubles visuels et un priapisme (voir les informations professionnelles du sildénafil, du tadalafil ou du vardénafil).
Si, pour des raisons cliniques, le sildénafil, le tadalafil ou le vardénafil est prescrit en association à Crixivan, il faut observer les recommandations relatives aux réductions posologiques en cas de co-administration d’un inhibiteur de protéase figurant dans l’information professionnelle du sildénafil, du tadalafil ou du vardénafil.
Saquinavir
La co-administration d’indinavir et de saquinavir (capsule de gélatine dure à 600 mg ou capsule de gélatine molle à 800 mg ou à 1200 mg en dose unique) à des volontaires sains a résulté en une élévation de l’AUC24 h plasmatique de 500%, 620% et 360%, respectivement. Il n’existe pas de données pertinentes relatives à la sécurité et à l’efficacité de cette association. Le schéma de l’étude ne permet pas d’évaluer définitivement l’effet du saquinavir sur l’indinavir, mais on peut admettre que l’AUC8 h de l’indinavir augmente de moins du double en cas de prise concomitante de saquinavir.
Névirapine
Lors de l’administration concomitante de névirapine (200 mg deux fois par jour) et d’indinavir (800 mg trois fois par jour), l’AUC de l’indinavir diminue de 28%. L’indinavir n’a pas exercé d’effet significatif sur la pharmacocinétique de la névirapine. En l’absence de données pertinentes relatives à la sécurité et à l’efficacité de l’association de névirapine et d’indinavir, la signification clinique des effets possibles d’un traitement combiné à la névirapine et à l’indinavir n’a pas encore été établie de manière concluante.
Millepertuis (Hypericum perforatum)
L’emploi simultané de Crixivan et de millepertuis (Hypericum perforatum) ou de produits contenant du millepertuis est déconseillé. L’emploi simultané de Crixivan et de millepertuis a provoqué une forte diminution de la concentration d’indinavir (réduction de l’AUC de 57%) et pourrait provoquer une perte de l’activité antivirale de Crixivan ou éventuellement l’émergence d’une résistance vis-à-vis de Crixivan ou de la classe thérapeutique des inhibiteurs de protéase.
Venlafaxine
La venlafaxine provoque une diminution des concentrations plasmatiques de l’indinavir. L’indinavir influence les concentrations plasmatiques de la venlafaxine et de son métabolite actif, l’O-desméthyl-venlafaxine. La signification clinique de ces résultats n’est pas connue. Des données obtenues lors d’une étude à petite échelle sur les interactions (N= 9) montrent que la venlafaxine diminue l’AUC moyenne de l’indinavir de 28% et qu’elle provoque une réduction significative de la Cmax moyenne de 36%. L’indinavir a provoqué une hausse moyenne non significative de l’AUC de la venlafaxine et une diminution moyenne statistiquement significative de 7% de l’AUC du métabolite actif O-desméthyl-venlafaxine. Compte tenu de la petite taille de l’étude, la signification des résultats, notamment en ce qui concerne la pharmacocinétique de l’indinavir, ne peut pas être établie de manière définitive.
Médicaments métabolisés par le CYP3A4
Les inhibiteurs des canaux calciques sont métabolisés par le CYP3A4 qui est bloqué par l’indinavir. L’administration concomitante de Crixivan, inhibiteur du CYP3A4, et d’inhibiteurs des canaux calciques pourrait résulter en des taux élevés de ces derniers, ce qui pourrait renforcer ou prolonger leurs effets thérapeutiques ou indésirables (p.ex. des bradycardies sévères, des blocs AV, des hypotensions artérielles sévères et des collapsus).
L’administration concomitante de Crixivan et de trazodone ainsi que d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 pourrait entraîner une élévation des taux de ces médicaments, et donc renforcer ou prolonger leurs effets thérapeutiques ou indésirables. Antipsychotiques qui sont métabolisés par l'intermédiaire de CYP3A4 doivent être utilisés avec prudence correspondante à cause des possibles effets graves et/ou mettant la vie en danger (voir «Mise en garde et précautions»).
Autres
Les interactions avec la terfénadine, l’astémizole, le cisapride, le triazolam et le midazolam n’ont pas été étudiées spécifiquement, mais étant donné que leur métabolisme est inhibé par les inhibiteurs du CYP3A4 et que cela peut entraîner un risque de perturbation du rythme cardiaque, l’indinavir ne doit pas être administré de façon concomitante avec ces substances.
Midazolam
Le midazolam est essentiellement métabolisé par la voie du CYP3A4. L’administration concomitante de Crixivan, avec ou sans ritonavir, peut provoquer une forte augmentation de la concentration de cette benzodiazépine. Il n’existe aucune étude d’interaction sur l’administration concomitante de Crixivan et de benzodiazépines. Les données disponibles d’autres inhibiteurs du CYP3A4 laissent supposer que les concentrations plasmatiques de midazolam seront nettement plus élevées si le midazolam est administré par voie orale. Par conséquent, Crixivan ne doit pas être administré en association avec du midazolam pris par voie orale (voir «Contre-indications»). Des précautions doivent être prises lors d’une association avec le midazolam administré par voie parentérale. Les données disponibles sur l’administration concomitante d’autres inhibiteurs de protéase et de midazolam suggèrent que le taux plasmatique de midazolam pourrait être triplé à quadruplé. Une administration de Crixivan (avec ou sans ritonavir) en association avec du midazolam par voie parentérale doit rester réservée aux unités de soins intensifs ou services similaires, capables d’assurer une surveillance clinique et disposant des ressources thérapeutiques nécessaires en cas de dépression respiratoire ou de sédation prolongée. Des ajustements de la dose de midazolam doivent être envisagés, surtout si plus d’une dose unique de midazolam est administrée.
L’interaction possible entre l’indinavir et la didanosine n’a pas été étudiée. Il faut tenir compte du fait qu’un pH normal dans l’estomac (pH acide) est nécessaire pour une absorption optimale de l’indinavir, mais que la didanosine – à laquelle on ajoute un tampon pour accroître le pH – est rapidement détruite en milieu acide. Il faut respecter un intervalle d’au moins une heure entre la prise d’indinavir et de didanosine à jeun (voir l’information professionnelle sur la didanosine). Lors d’une étude clinique, l’administration de didanosine 3 heures après la prise d’indinavir n’a pas eu de conséquence sur l’activité anti-rétrovirale.
L’utilisation d’autres médicaments comme le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine et la dexaméthasone, qui sont des inducteurs du CYP3A4 moins puissants que la rifampicine, requiert une prudence particulière lorsqu’ils sont employés en même temps que l’indinavir, car ils peuvent également diminuer les concentrations plasmatiques de l’indinavir.
En l’absence d’études portant sur l’interaction entre l’indinavir et d’autres inhibiteurs de protéase, l’utilisation concomitante de ces substances est déconseillée pour le moment.