ZusammensetzungFlolan Lyophilisat:
Wirkstoff: Epoprostenolum (ut Epoprostenolum natricum).
Hilfsstoffe: Glycinum, Natrii chloridum, Mannitolum, Natrii hydroxidum pro vitro.
Solvens:
Hilfsstoffe: Glycinum, Natrii chloridum, Natrii hydroxidum, Aqua q.s. ad solutionem pro vitro.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitLyophilisat und Solvens zur Herstellung einer Infusionslösung.
Flolan Lyophilisat:
Durchstechflasche mit 0,5 mg Epoprostenol Lyophilisat (weisses oder cremeweisses Pulver).
Solvens:
Durchstechflasche mit 50 mL Solvens (klare, farblose Lösung pH 11,7-12,3).
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBehandlung der idiopathischen pulmonalen arteriellen Hypertonie (IPAH), der hereditären pulmonalen arteriellen Hypertonie (FPAH) und der mit Bindegewebserkrankungen assoziierten PAH (APAH) bei Patienten der WHO-Funktionsklassen III und IV zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit.
Dosierung/AnwendungFlolan muss vor Gebrauch mit Flolan-Solvens aufgelöst werden. Auch für weitere Verdünnungen darf nur dieses Lösungsmittel verwendet werden (vgl. «Inkompatibilitäten»). Die fertige Infusionslösung muss vor oder während der Verabreichung durch einen sterilen Filter der Porengrösse 0,22 µm oder 0,20 µm filtriert werden (siehe «Hinweise zu Gebrauch und Handhabung»).
Flolan Lösung, die mit dem sterilen Flolan-Solvens (pH 12) zubereitet wurde, darf nicht mit Polyethylenterephthalat (PET)- oder Polyethylenterephthalat-Glykol (PETG)-haltigen Zubereitungs- oder Verabreichungsmaterialien verwendet werden (vgl. «Inkompatibilitäten»).
Erwachsene
Epoprostenol eignet sich ausschliesslich für die kontinuierliche intravenöse Infusion.
Bestimmung der Kurzzeitdosierung (Akutdosierung):
Zur Abklärung der Langzeit-Infusionsrate ist eine Bestimmung der Kurzzeitdosierung erforderlich. Die Flolan-Infusion wird über einen peripheren oder zentralen Venenkatheter mit einer Infusionsrate von 2 ng/kg/min begonnen und in Zeitintervallen von 15 min oder mehr um 2 ng/kg/min erhöht, bis dosislimitierende Nebenwirkungen auftreten. Falls unter der initialen Infusionsrate von 2 ng/kg/min bereits Nebenwirkungen auftreten, sollte eine tiefere, für den Patienten verträgliche Initialdosis bestimmt werden. Wird ein Herzkatheterismus gemacht (was nicht zwingend notwendig ist), wird die Dosis bis zur maximalen Wirkung titriert.
Langzeit-Dauerinfusion:
Die Langzeit-Dauerinfusion von Flolan soll über einen zentralen Venenkatheter erfolgen. Die periphere Infusion kann allenfalls so lange fortgesetzt werden, bis der zentrale Katheter gelegt ist.
Langzeit-Infusionen sollten mit einer Infusionsrate begonnen werden, die 4 ng/kg/min tiefer liegt als die, bei der Bestimmung der Kurzzeitdosierung ermittelte, wirksame bzw. maximal verträgliche Infusionsrate. Falls die maximal verträgliche Infusionsrate 5 ng/kg/min oder weniger beträgt, sollte die Langzeit-Infusion mit 1 ng/kg/min begonnen werden.
Dosierungsanpassungen:
Anpassungen der Langzeit-Infusionsrate sollten aufgrund des Fortbestehens, des Wiederauftretens oder der Verschlechterung der Symptome beim Patienten oder aufgrund des Auftretens unerwünschter Wirkungen in Folge von Überdosierungen von Flolan vorgenommen werden.
Im Allgemeinen ist zu erwarten, dass die anfängliche Langzeitdosierung im Laufe der Zeit erhöht werden muss. Eine Dosiserhöhung sollte in Betracht gezogen werden, wenn die Symptome weiterbestehen oder nach einer Besserung erneut wieder auftreten. Die Infusionsrate sollte um jeweils 1 bis 2 ng/kg/min in Zeitintervallen, die eine Beurteilung der klinischen Reaktion erlauben, erhöht werden; diese Zeitintervalle sollten mindestens 15 Minuten betragen. Nach der Bestimmung einer neuen Infusionsrate sollte der Patient beobachtet, der Blutdruck in aufrechter Position und liegend und der Puls einige Stunden lang überwacht werden, um sicherzustellen, dass die neue Dosierung vertragen wird.
In einer kontrollierten Studie bei mit Bindegewebserkrankungen assoziierter PAH (APAH) über 12 Wochen wurde die Dosis alle 3 Wochen um durchschnittlich 1,7 bis 3,2 ng/kg/min gesteigert.
Während einer Langzeitinfusion kann das Auftreten medizinischer Probleme - ähnlich wie bei der Bestimmung der Infusionsrate - eine Reduzierung der Infusionsrate erforderlich machen, die unerwünschte Wirkung kann gelegentlich jedoch auch ohne Dosierungsanpassung verschwinden. Die Dosisreduktion sollte nach und nach erfolgen, in Schritten von jeweils 2 ng/kg/min in Zeitintervallen von 15 Minuten oder mehr, bis die dosierungslimitierenden Effekte nicht mehr auftreten. Ein abruptes Absetzen von Flolan oder ein plötzliches starkes Reduzieren der Infusionsrate ist zu vermeiden. Ausser in lebensbedrohlichen Situationen (z.B. Bewusstlosigkeit, Kollaps etc.) sollten die Infusionsraten von Flolan nur unter Anleitung eines Arztes angepasst werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Es sind keine Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit der Langzeittherapie von Flolan bei Kindern und Jugendlichen vorhanden.
Ältere Patienten (>65 Jahre)
Die Erfahrungen mit Flolan bei Patienten über 65 Jahre sind begrenzt. Grundsätzlich ist bei diesen Patienten aufgrund grösserer Häufigkeit von reduzierter Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und von Begleiterkrankungen oder weiteren medikamentösen Behandlungen bei der Wahl der Dosis Vorsicht geboten.
Berechnung der Infusionsrate
Die Infusionsrate lässt sich anhand folgender Formel berechnen:
KontraindikationenDie Anwendung von Flolan ist kontraindiziert bei Patienten mit:
·Bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Epoprostenol oder einen Hilfsstoff von Flolan gemäss Zusammensetzung
·Stauungsinsuffizienz, die durch eine schwere Dysfunktion des linken Ventrikels verursacht wird
·Mitralklappenveränderungen und koronarer Herzerkrankung.
Flolan sollte bei Patienten, bei denen sich während der Dosierungsbestimmung ein Lungenödem bildet, nicht über lange Zeit angewendet werden.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenFlolan sollte nur von Ärzten angewendet werden, die Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der pulmonalen Hypertonie haben.
Die korrekte Klassifizierung der pulmonal arteriellen Hypertonie soll vor Beginn einer Behandlung mit Flolan anhand klinischer Standardtests verifiziert werden.
Die Titration der initialen Kurzzeit-Dosierung darf nur in Spitälern durchgeführt werden, die über entsprechendes Personal und Einrichtungen für die hämodynamische Überwachung und Notfallbehandlung verfügen.
Aufgrund des hohen pH-Wertes der fertigen Infusionslösungen sollte sorgfältig gearbeitet werden, um eine Extravasation während der Verabreichung und die damit verbundene Gefahr einer Gewebeschädigung zu vermeiden.
Flolan ist ein pulmonal und systemisch stark wirksamer Gefässdilatator. Die während der Infusion auftretenden kardiovaskulären Wirkungen verschwinden innerhalb von 30 Minuten nach Beenden der Infusion.
Da Epoprostenol ein potenter Thrombozytenaggregationshemmer ist, sollte ein erhöhtes Risiko für hämorrhagische Komplikationen in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit anderen Risikofaktoren für Blutungen (vgl. «Interaktionen»).
Beim Auftreten einer ausgeprägten Hypotonie während der Verabreichung von Flolan sollte die Dosierung reduziert oder die Infusion abgesetzt werden. Im Falle einer Überdosierung kann es zu einer schweren Hypotonie kommen, die bis zur Bewusstlosigkeit führen kann (vgl. «Überdosierung»).
Blutdruck und Puls sollten während der Verabreichung von Flolan überwacht werden.
Flolan kann die Herzfrequenz sowohl vermindern als auch erhöhen. Es wird vermutet, dass der Einfluss auf die Herzfrequenz sowohl von der basalen Herzfrequenz als auch von der Konzentration des verabreichten Epoprostenols abhängt.
Die Wirkungen von Flolan auf die Herzfrequenz können durch die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, welche die kardiovaskulären Reflexe beeinflussen, überlagert werden.
Während der Infusion von Flolan wurden beim Menschen erhöhte Serum-Glukosespiegel beobachtet.
Die Dauerinfusion von Flolan erfolgt mittels einer kleinen tragbaren Infusionspumpe durch einen permanenten Zentralvenen-Verweilkatheter. Daher erfordert eine Behandlung mit Flolan die Bereitschaft des Patienten zur sterilen Vorbereitung und Verabreichung des Arzneimittels sowie zur Pflege des permanenten Zentralvenen-Verweilkatheters und die Möglichkeit einer intensiven und kontinuierlichen Schulung des Patienten.
Sofern nicht kontraindiziert, wird zusätzlich zur chronischen Verabreichung von Flolan mit einem oben erwähnten, zentralvenösen Katheter die gleichzeitige Verabreichung von Antikoagulantien empfohlen. Mit dieser Kombination kann das Risiko einer pulmonalen Thromboembolie oder einer systemischen Embolie durch ein offenes Foramen ovale bei diesen Patienten reduziert werden.
Bei der Vorbereitung des Arzneimittels und der Pflege des Katheters muss steril gearbeitet werden. Selbst kurze Unterbrechungen der Zufuhr von Flolan können eine rasche Verschlimmerung der Symptome zur Folge haben. Ein abruptes Absetzen oder eine Unterbrechung der Infusion sollte vermieden werden, ausser in lebensbedrohlichen Situationen (z.B. Bewusstlosigkeit, Kollaps etc.). Eine abrupte Unterbrechung der Therapie kann ein Wiederauftreten der pulmonalen Hypertonie induzieren, was zu Schwindel, Asthenie, verstärkter Dyspnoe oder Tod führen kann.
Bei der Abwägung für oder gegen eine Behandlung mit Flolan sollte in Betracht gezogen werden, dass sich die Therapie mit hoher Wahrscheinlichkeit über lange Zeit, eventuell über Jahre, erstrecken kann. Es muss geprüft werden, ob der Patient in der Lage ist, die Pflege des Verweilkatheters und die Wartung der Infusionspumpe zu gewährleisten.
Das Flolan-Solvens (sterile Glycin-Pufferlösung) enthält keine Konservierungsstoffe. Diese Durchstechflaschen sollten daher nur einmal verwendet und dann entsorgt werden.
InteraktionenBei der Verabreichung von Flolan an Patienten, die gleichzeitig Antikoagulantien erhalten, empfiehlt sich die übliche Überwachung der Antikoagulation.
Die vasodilatierende Wirkung von Flolan kann durch die gleichzeitige Anwendung anderer vasodilatierender Arzneimittel verstärkt werden.
Wie bei anderen Prostaglandin-Analoga, kann Flolan die thrombolytische Wirkung des Gewebeplasminogen-Aktivators (t-PA) durch die Erhöhung der hepatischen Clearance von t-PA verringern.
Wenn nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAIDs) oder andere die Thrombozytenaggregation beeinflussende Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden, kann Flolan das Blutungsrisiko erhöhen.
Bei Patienten unter Digoxin könnten nach Aufnahme einer Therapie mit Epoprostenol erhöhte Digoxin-Konzentrationen auftreten. Obwohl es sich um einen transienten Effekt handelt, könnte er bei Risikopatienten für Digoxin-Toxizität klinische Signifikanz erlangen.
Schwangerschaft/StillzeitFruchtbarkeit
Tierstudien haben keine Hinweise auf schädliche Effekte in Bezug auf die Fruchtbarkeit ergeben. Die Relevanz dieser Befunde beim Tier für den Menschen ist jedoch nicht bekannt (vgl. «Präklinische Daten»).
Schwangerschaft
Tierstudien haben keine Hinweise auf schädliche Effekte in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/foetale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung ergeben (vgl. «Präklinische Daten»).
Für die Anwendung von Epoprostenol bei schwangeren Frauen liegen keine hinreichenden Daten vor. Bei der Anwendung während der Schwangerschaft ist aus diesem Grund Vorsicht geboten.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Epoprostenol oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Flolan sollte deshalb während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenAufgrund möglicher Nebenwirkungen kann die Anwendung von Flolan die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
Unerwünschte WirkungenUnerwünschte Wirkungen sind nachstehend nach Organsystem und nach Häufigkeit aufgeführt. Das Auftreten wird bezeichnet als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
Die Interpretation von unerwünschten Ereignissen während der Langzeitverabreichung von Epoprostenol wird durch die klinischen Eigenschaften der behandelten Grunderkrankung erschwert.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Sepsis, Septikämie (hauptsächlich im Zusammenhang mit dem verwendeten Infusionssystem).
Im Zusammenhang mit dem Katheter auftretende Infektionen ausgelöst durch Keime, die nicht immer als pathogen eingestuft werden (inklusive Micrococcus).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Thrombozytopenie, Blutungen verschiedener Lokalisationen.
Sehr selten: Splenomegalie mit Hypersplenismus, Panzytopenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, angioneurotisches Ödem.
Endokrine Erkrankungen
Unbekannt: Hyperthyreoidismus.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Angstzustände, Nervosität.
Sehr selten: Agitiertheit.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (39%).
Häufig: Schwindel.
Herzerkrankungen
Häufig: Bei Dosierungen bis zu 5 ng/kg/min Flolan wurden Tachykardien beobachtet.
Bei Dosierungen von mehr als 5 ng/kg/min sind bei gesunden Probanden Bradykardie mit einer gelegentlichen gleichzeitigen orthostatischen Hypotonie aufgetreten. Bei gesunden Probanden im Wachzustand hatte die intravenöse Verabreichung einer Dosierung von 30 ng/kg/min eine Bradykardie mit gleichzeitigem starkem Abfall des systolischen und diastolischen Blutdrucks zur Folge.
Lungenödem.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Gesichtsrötung (Flush) (selbst bei anästhesierten Patienten) (18%).
Häufig: Hypotension.
Sehr selten: Aszites, Blässe.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und Mediastinums
Gelegentlich: Lungenödem.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (33%), Erbrechen (11%), Durchfall (45%).
Häufig: Abdominale Koliken (gelegentlich als abdominales Unwohlsein beschrieben), trockener Mund.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschläge.
Gelegentlich: Schwitzen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Kieferschmerzen (70%).
Häufig: Arthralgie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Schmerzen (unspezifisch) (22%), grippeähnliche Symptome* (25%).
Häufig: Schmerzen an der Injektionsstelle*, Brustschmerzen.
Selten: Lokale Infektionen*.
Sehr selten: Rötung an der Infusionsstelle*, Verschluss des langen intravenösen Infusionskatheters*, Gefühl der Abgeschlagenheit, Engegefühl in der Brust.
* im Zusammenhang mit dem verwendeten Infusionssystem
ÜberdosierungAls Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Flolan treten Flush, Kopfschmerzen, Blutdruckabfall und dessen Komplikationen (kann bis zur Bewusstlosigkeit führen, vgl. «Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen»), Tachykardie, Übelkeit/Erbrechen und Durchfall auf.
Behandlung bei Überdosierungen:
Im Allgemeinen wurden nach einer Überdosierung Effekte beschrieben, die sich in Form von übermässig stark ausgeprägten pharmakologischen Wirkungen von Epoprostenol manifestierten. Im Falle einer Überdosierung ist die Dosierung zu reduzieren oder die Infusion abzusetzen. Gegebenenfalls sind geeignete unterstützende Massnahmen einzuleiten; zum Beispiel Plasmavolumen-Expansion und/oder Anpassung des Pumpendurchflusses.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: B01AC09
Wirkmechanismus
Flolan enthält mit dem Natriumsalz von Epoprostenol ein synthetisches Prostazyklin.
Epoprostenol hemmt wie das natürlich vorkommende Prostazyklin die Thrombozytenaggregation und hat eine gefässerweiternde Wirkung.
Pharmakodynamik
Hämodynamische Kurzzeitwirkung
Die kurzzeitige intravenöse Infusion (bis zu 15 min) von Flolan bei Patienten mit idiopathischer pulmonaler arterieller Hypertonie (IPAH) führte zu einer dosisabhängigen Erhöhung von Herzindex (CI) und Schlagvolumen (SV) sowie zu einer dosisabhängigen Reduktion des pulmonalen Gefässwiderstandes (PVR), des pulmonalen Gesamtwiderstandes (TPR) und des mittleren systemischen arteriellen Blutdruckes (SAPm). Die Wirkungen von Flolan auf den mittleren pulmonal-arteriellen Druck (PAPm) bei Patienten mit PPH waren variabel und geringfügig.
Hämodynamische Langzeitwirkung
Die hämodynamischen Langzeitwirkungen nach einer 12-wöchigen Flolan-Behandlung bei Patienten mit IPAH und APAH stimmten im Allgemeinen mit den bei der IPAH-Population beobachteten Kurzzeiteffekten überein. Sowohl in der IPAH- als auch in der APAH-Studie kam es bei Patienten, die chronisch Flolan erhielten, gegenüber den anderen Patienten zu einer Erhöhung des Herzindex (CI) und der gemischtvenösen Sauerstoffsättigung (Sv02) sowie zu einer Abnahme des pulmonalen Gefässwiderstandes (PVR), des mittleren rechtsatrialen Drucks (RAPm) und des mittleren systemischen arteriellen Blutdruckes (SAPm).
Ausserdem waren in der IPAH-Population nach 12 Wochen Schlagvolumen (SV) und arterielle Sauerstoffsättigung (SaO2) erhöht und der systemische Gefässwiderstand (SVR) verringert.
Klinische Wirksamkeit
Chronische kontinuierliche Flolan-Infusionen bei PAH-Patienten wurden in 3 prospektiven, offenen, randomisierten Multicenterstudien von 8- bzw. 12-wöchiger Dauer untersucht, in denen die Kombination aus Flolan und herkömmlicher Therapie mit der herkömmlichen Therapie alleine verglichen wurde. Zwei Studien (eine von 8-wöchiger und eine von 12-wöchiger Dauer) wurden an der IPAH-Population, eine weitere 12-wöchige Studie dagegen an Patienten mit PAH in Verbindung mit einer Bindegewebserkrankung, insbesondere sklerodermalen Charakters, (APAH) durchgeführt.
Klinische Endpunkte
Sowohl in der IPAH- als auch in der APAH-Population wurde bei Patienten unter kontinuierlichen intravenösen Flolan-Infusionen und herkömmlicher Therapie im 6-Minuten-Gehtest eine statistisch signifikante Verbesserung der Belastungskapazität gegenüber Patienten unter alleiniger herkömmlicher Therapie festgestellt. Die Verbesserung der Belastungskapazität ging mit einer statistisch signifikanten, subjektiven Verbesserung von Atemnot und Erschöpfung einher.
In Woche 12 war die Funktionsklasse gemäss New York Heart Association (NYHA) in der IPAH-Population signifikant verbessert; bei der APAH-Population zeigte sich eine tendenzielle Verbesserung.
Das Überleben war bei IPAH-Patienten mit 12-wöchiger Flolan-Behandlung signifikant verbessert, wohingegen bei APAH-Patienten unter Flolan gegenüber rein konventionell behandelten Patienten nach statistischen Kriterien kein Überlebensunterschied festgestellt werden konnte.
PharmakokinetikDistribution
Intravenös verabreichtes Natriumepoprostenol wird rasch vom Blut ins Gewebe verteilt.
Nach einer intravenösen Injektion von radioaktiv markiertem Epoprostenol wurden die höchsten Konzentrationen in Leber, Nieren und Dünndarm gefunden. Bei Infusionen von Tritium-markiertem Epoprostenol wurden Steady-State-Plasmakonzentrationen im Tierversuch innerhalb von 15 Minuten erreicht. Diese waren proportional zur Infusionsrate. Die Gewebespiegel sinken rasch und es gibt keine Hinweise auf eine Akkumulation oder Langzeitretention eines mit dem Arzneistoff in Zusammenhang stehenden Stoffes.
Metabolismus
Bei physiologischem pH-Wert und Temperatur wird es spontan zu 6-oxo-Prostaglandin F1α hydrolysiert, wobei es auch einen enzymatischen Abbau in andere Produkte geben kann.
Elimination
Für die Halbwertszeit dieses Abbaus rechnet man beim Menschen mit nicht mehr als 6 Minuten, möglicherweise beträgt die Halbwertszeit auch nur 2-3 Minuten, wie aufgrund der In-vitro-Abbaugeschwindigkeit von Epoprostenol in menschlichem Vollblut berechnet worden ist.
Beim Menschen betrug die nach der Verabreichung von radioaktiv markiertem Epoprostenol im Urin und Stuhl wiedergefundene Radioaktivität 82% bzw. 4%. Aufgrund der chemischen Instabilität, der hohen Wirksamkeit und der kurzen Halbwertszeit von Epoprostenol konnte bis jetzt keine genaue und fehlerfreie Gehaltsbestimmung gefunden werden, die sich für die quantitative Bestimmung von Epoprostenol in biologischen Medien eignet.
Präklinische DatenKarzinogenese, Mutagenese
In in-vitro Untersuchungen im Ames-Salmonellentest, in einem alkalischen Elutionsassay zum Nachweis von DNA-Schäden und in einem Micronukleustest wurden die Wirkungen von Epoprostenol untersucht. Das Epoprostenol wurde für diese Untersuchungen den Ratten in Dosen von 0, 10, 20 oder 40 mg/kg in geteilten Dosen intraperitoneal verabreicht. Der Micronucleustest war bei Ratten bis zu Dosen von 40 mg/kg negativ.
Im Tiermodell wurden keine Langzeitstudien durchgeführt um festzustellen, ob Epoprostenol ein potenzielles Karzinogen ist.
Reproduktionstoxikologie
Es wurden Studien mit Ratten und Kaninchen, die insgesamt alle Stadien des Reproduktionszyklus abdecken, mit einer Verabreichung von Flolan von bis zu 100 µg/kg/Tag durchgeführt. In Bezug auf Oestrus, Fertilität, Gestation, Geburt und Laktation bis hin zum Stillen wurden keine signifikanten Auswirkungen festgestellt. Bei prä- und post partum untersuchten Würfen gab es keine Hinweise auf foetale Toxizität oder Teratogenese und die physische Entwicklung; die Verhaltensentwicklung sowie die Fertilität der Nachkommenschaft waren normal.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Flolan ist nur stabil, wenn es mit dem speziell dafür vorgesehenen Solvens (sterile Glycin-Pufferlösung) rekonstituiert wird.
Flolan darf vor bzw. während der Verabreichung weder mit anderen parenteralen Arzneimitteln oder Lösungen rekonstituiert, noch mit solchen gemischt werden.
Herstellungs- und Verabreichungsmaterialien, die PET oder PETG enthalten, können durch Flolan-Lösung, die mit dem sterilen Flolan-Solvens (pH 12) hergestellt wurde, beschädigt werden und dürfen daher nicht verwendet werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Stabilität während der Verabreichung
Rekonstituierte/verdünnte Lösungen unter Verwendung von Lösungsmittel bei pulmonaler arterieller Hypertonie
Frisch hergestellte Infusionslösungen (entweder als konzentrierte Lösung oder weiter verdünnte Lösung) können sofort verabreicht oder vor Anwendung geschützt vor Licht bis zu 8 Tage bei 2 °C bis 8 °C gelagert werden. Nach dieser Herstellung bzw. Lagerung soll die Infusionslösung innerhalb von:
·72 Stunden bei bis zu 25 °C oder
·48 Stunden bei bis zu 30 °C oder
·24 Stunden bei bis zu 35 °C oder
·12 Stunden bei bis zu 40 °C
verwendet werden.
Ein Lichtschutz ist bei der Anwendung der rekonstituierten Lösung nicht erforderlich.
Jede unverbrauchte Lösung ist nach diesem Zeitraum zu verwerfen.
Besondere Lagerungshinweise
Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Flolan 0,5 mg Lyophilisat:
Lagerung nicht über 25 °C, vor Licht geschützt und trocken aufbewahren. Nicht einfrieren.
Unter diesen Bedingungen sollte das Flolan Lyophilisat in der ungeöffneten Durchstechflasche nicht von der Luftfeuchtigkeit der Umgebung angegriffen werden.
Flolan-Solvens:
Lagerung nicht über 25 °C, vor Licht geschützt aufbewahren. Nicht einfrieren.
Das Flolan-Solvens (sterile Glycin-Pufferlösung) enthält keine Konservierungsstoffe, daher sollte eine solche Durchstechflasche nur einmal verwendet und danach entsorgt werden.
Hinweise für die Handhabung
Die Stabilität von Flolan-Lösungen ist abhängig vom pH. Für die Auflösung von gefriergetrocknetem Flolan darf nur das Flolan-Solvens verwendet werden, da sonst der erforderliche pH-Wert möglicherweise nicht beibehalten wird.
Die Auflösung und die Verdünnung von Flolan müssen unmittelbar vor der klinischen Anwendung unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
Flolan-Lösung, die mit dem sterilen Flolan-Solvens (pH 12) zubereitet wurde, darf nicht mit Herstellungs- oder Verabreichungsmaterialien verwendet werden, die PET oder PETG enthalten (vgl. «Inkompatibilitäten»).
Bei der Vorbereitung der Infusionslösung sollte besonders sorgfältig gearbeitet und die nachstehende Vorgehensweise genau eingehalten werden.
Zubereitung der Lösung:
Auflösung:
1.Nur die mitgelieferte sterile Pufferlösung zur Rekonstitution verwenden.
2.Mit einer sterilen Spritze etwa 10 mL der sterilen Pufferlösung aufziehen, in die Durchstechflasche mit 0,5 mg Flolan Lyophilisat injizieren und leicht schütteln, bis sich das Pulver gelöst hat.
3.Die so erhaltene Flolan-Lösung in eine Spritze aufziehen, in die verbliebene Menge der sterilen Pufferlösung injizieren und sorgfältig mischen.
Diese Lösung wird nun als konzentrierte Lösung bezeichnet. Sie enthält 10'000 ng Epoprostenol pro mL (Flolan 0,5 mg). Nur diese konzentrierte Lösung eignet sich für eine weitere Verdünnung vor Gebrauch. Eine weitere Verdünnung muss mit dem gleichen Solvens erfolgen.
Verdünnung:
Flolan kann entweder als konzentrierte Lösung oder in verdünnter Form angewendet werden.
Nur das sterile, dafür vorgesehene Flolan-Solvens darf für die weitere Verdünnung des aufgelösten Flolan verwendet werden. Es darf keine physiologische Kochsalzlösung benutzt werden.
Flolan darf nicht zusammen mit anderen parenteral verabreichten Lösungen oder Arzneimitteln verabreicht werden.
Die gebrauchsfertige Infusionslösung muss mithilfe eines sterilen Filters der Porengrösse 0,22 µm oder 0,20 µm filtriert werden. Vorzugsweise geschieht dies während der Infusion, durch Verwendung eines In-line-Filters als Komponente des Infusionsbestecks.
Ist keine In-line-Filtration möglich, muss alternativ die fertige Lösung (entweder als konzentrierte oder weiter verdünnte Lösung) vor der Lagerung im Arzneimittelreservoir mit dem im Lieferumfang enthaltenen sterilen 0,22-µm-Filter filtriert werden.
Wurde während der Infusion ein In-line-Filter verwendet, muss dieser beim Austausch des Infusionsbestecks verworfen werden.
Wurde stattdessen ein Spritzenvorsatzfilter verwendet, darf dieser nur während der Zubereitung der Infusionslösung verwendet werden und ist anschliessend zu entsorgen.
Bei der Behandlung der idiopathischen und hereditären pulmonalen arteriellen Hypertonie werden üblicherweise folgende Konzentrationen verwendet:
·15'000 ng/mL – 3 Durchstechflaschen Flolan 0,5 mg aufgelöst und mit Solvens auf eine Gesamtmenge von 100 mL verdünnt.
·10'000 ng/mL - 2 Durchstechflaschen Flolan 0,5 mg aufgelöst und mit Solvens auf eine Gesamtmenge von 100 mL verdünnt.
·5'000 ng/mL - 1 Durchstechflasche Flolan 0,5 mg aufgelöst und mit Solvens auf eine Gesamtmenge von 100 mL verdünnt.
Zulassungsnummer55000 (Swissmedic).
PackungenFlolan 0,5 mg Lyophilisat: 1 Durchstechflasche inkl. 2 Durchstechflaschen Flolan-Solvens 50 mL (B)
ZulassungsinhaberinGlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.
Stand der InformationMai 2018.
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