Pharmakokinetik

Itraconazol
Absorption
Maximale Plasmakonzentrationen von Itraconazol werden am Ende der 1-stündigen Infusion erreicht.
Steadystate-Plasmaspiegel von Itraconazol und Hydroxy-Itraconazol werden nach 2 resp. 4 Tagen erreicht.
Distribution
Im Plasma liegt Itraconazol zu 99,8% an Proteine (vor allem Albumin) gebunden vor. Hydroxy-Itraconazol, einer der Hauptmetaboliten wird zu mindestens 99,5% an Plasmaproteine gebunden. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen (Vdss) beträgt 561 l. Itraconazol unterliegt einer ausgedehnten Verteilung in die Gewebe. In Lunge, Niere, Leber, Knochen, Magen, Milz und Muskeln werden Gewebekonzentrationen gemessen, welche 2–3× höher sind als die entsprechende Plasmakonzentration. Bei Hunden fand sich ein Verhältnis von 1:1 zwischen den Konzentrationen in Plasma und Gehirn. Beim Menschen sind die Konzentrationen im Liquor deutlich niedriger (≤2 ng/ml) als im Plasma.
Die Konzentration von Itraconazol ist im Speichel mit ≤2 ng/ml und in der Augenfüssigkeit mit <50 ng/ml niedrig. Dies lässt sich mit dem tiefen Anteil an ungebundenem Itraconazol im Blut erklären. Substanzielle Konzentrationen von Itraconazol wurden in Flüssigkeiten gefunden, welche organische Substanzen enthalten z.B. Sputum bis 400 ng/ml und Eiter 1–3 µg/ml.
Itraconazol tritt in die Muttermilch über.
Metabolismus
Itraconazol unterliegt einer intensiven Verstoffwechselung in der Leber, die zu zahlreichen Metaboliten führt. Invitro-Studien haben gezeigt, dass CYP3A4 als wichtigstes Enzym am Stoffwechsel von Itraconazol beteiligt ist. Hauptmetabolit ist Hydroxy-Itraconazol, dessen antimykotische Aktivität in vitro mit jener von Itraconazol vergleichbar ist. Die Plasmaspiegel dieses Metaboliten sind etwa doppelt so hoch wie jene der Muttersubstanz.
Elimination
Die renale Ausscheidung von Itraconazol und seinem aktiven Metaboliten Hydroxy-Itraconazol beträgt weniger als 1% einer intravenösen Dosis. Die mittlere totale Plasmaclearance nach intravenöser Applikation von Itraconazol beträgt 278 ml/min. Die mittlere terminale Halbwertszeit im Steady-state von Itraconazol beträgt ungefähr 35 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eingeschränkte Leberfunktion
Studien zur Anwendung von intravenösem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden nicht durchgeführt. In einer Studie mit oraler Applikation von Itraconazol (100 mg Kapsel) an 12 Patienten mit Leberzirrhose und 6 gesunden Probanden war die durchschnittliche Cmax von Itraconazol bei Patienten mit Leberzirrhose signifikant (um 47%) vermindert. Die durchschnittliche terminale Halbwertszeit war bei den Patienten mit Leberzirrhose im Vergleich zu den gesunden Personen verlängert (37 Stunden versus 16 Stunden). Insgesamt war nach oraler Gabe die Exposition (AUC) gegenüber Itraconazol zwischen den Patienten mit Leberzirrhose und den gesunden Probanden vergleichbar. Nach intravenöser Gabe ist jedoch damit zu rechnen, dass die Exposition gegenüber Itraconazol bei Patienten mit Leberzirrhose deutlich höher sein könnte. Daten nach Mehrfachgabe von Itraconazol bei Patienten mit Leberzirrhose liegen nicht vor.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Es sind liegen keine Daten zur Langzeitanwendung von Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor.
Nach einer intravenösen Dosis waren die terminalen Halbwertszeiten von Patienten mit milder (CrCl 50–79 ml/min), mittlerer (CrCl 20–49 ml/min), und schwerer (CrCl <20 ml/min) Einschränkung der Nierenfunktion mit 48 Stunden ähnlich zu den Werten gesunder Patienten (mittlerer Bereich von 42–49 Stunden). Die gesamte Itraconazol-Exposition (AUC) war Patienten mit mittlerer bis schweren eingeschränkter Nierenfunktion um 30% und 40% vermindert gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Eine Dialyse hat keinen Effekt auf die Halbwertszeit oder Clearance von Itraconazol oder Hydroxy-Itraconazol.
Hydroxypropyl-βcyclodextrin
Jede intravenöse Dosis von 200 mg Itraconazol enthält als Hilfsstoff 8 g Hydroxypropyl-βcyclodextrin, um die Löslichkeit von Itraconazol zu erhöhen.
Hydroxypropyl-βcyclodextrin hat bei Patienten mit normaler Nierenfunktion eine kurze Halbwertszeit von 1 bis 2 Stunden und zeigt bei nachfolgenden täglichen Dosierungen keine Akkumulation. Der Hauptteil der Dosis von 8 g Hydroxypropyl-βcyclodextrin wird bei Nierengesunden als auch bei Patienten mit milder bis schwerer renaler Insuffizienz über den Urin ausgeschieden. Die Clearance von Hydroxypropyl-βcyclodextrin nach einer einzigen intravenösen Dosis von 200 mg Itraconazol war in Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vermindert. Dies resultierte in einer höheren Exposition gegenüber Hydroxypropyl-βcyclodextrin. Die Halbwertszeiten waren bei Patienten mit milder, mittlerer und schwerer Einschränkung der Nierenfunktion auf das ca. Zwei-, Vier- bzw. Sechsfache erhöht. Bei diesen Patienten können nachfolgende Infusionen zu einer Akkumulation von Hydroxypropyl-βcyclodextrin führen, bis der Steady-state erreicht ist. Hydroxypropyl-βcyclodextrin kann über eine Hämodialyse entfernt werden.