Pharmacocinétique

Itraconazole
Absorption
Les concentrations plasmatiques maximales d’itraconazole sont atteintes à la fin de la perfusion d’une heure. L’état d’équilibre de l’itraconazole et de l’hydroxy-itraconazole est atteint au bout de 2 à 4 jours.
Distribution
L’itraconazole se lie à 99,8% aux protéines plasmatiques (principalement à l’albumine). L’hydroxy-itraconazole, l’un des principaux métabolites, se lie au minimume à 99,5% aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution moyen (Vdss) est de 561.
L’itraconazole diffuse largement dans les tissus. Les concentrations tissulaires (poumon, rein, foie, os, estomac, rate, muscle) sont 2–3 fois plus élevées que celles mesurées dans le plasma. Chez le chien, le quotient de concentration cerveau/plasma était de 1 environ. Chez l’humain, les concentrations dans le LCR sont nettement moins élevées (≤2 ng/ml) que dans le plasma.
La concentration d’itraconazole est faible dans la salive avec une valeur ≤2 ng/ml et également dans le liquide oculaire avec <50 ng/ml et s’explique par la faible proportion d’itraconazole libre dans le sang. Des concentrations substantielles ont été détectées dans les liquides contenant des substances organiques, comme par ex. les crachats jusqu’à 400 ng/ml et le pus avec 1–3 µg/ml.
L’itraconazole se diffuse dans le lait maternel.
Métabolisme
L’itraconazole est fortement métabolisé par le foie et transformé en un grand nombre de métabolites.
Des études in vitro ont montré que le CYP3A4, en tant qu’enzyme la plus importante, participe au métabolisme de l’itraconazole. Le métabolite principal est l’hydroxy-itraconazole dont l’activité antimycotique in vitro est comparable à celle de l’itraconazole. La concentration plasmatique de ce métabolite est presque deux fois plus élevée que celle du métabolite actif.
Élimination
L’élimination rénale de l’itraconazole et de son métabolite actif hydroxy-itraconazole concerne moins d’1% de la dose intraveineuse.
La clairance plasmatique totale moyenne après l’administration d’itraconazole par voie intraveineuse est de 278 ml/min. La demi-vie terminale moyenne de l’itraconazol à l’état d’équilibre est d’environ 35 heures.
Cinétique des groupes de patients particuliers
Insuffisance hépatique
Aucune étude concernant l’administration par voie intraveineuse d’itraconazole chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique n’a été réalisée. Une dose orale unique (capsule de 100 mg) a été administrée à 12 patients atteints de cirrhose et 6 patients sains. Chez les patients cirrhotiques, la Cmax moyenne de l’itraconazole a été considérablement réduite (de 47%). Chez les patients atteints de cirrhose hépatique la demi-vie d’élimination terminale moyenne a été plus longue que chez les patients sains (37 heures contre 16). De façon générale, en se basant sur l’AUC des patients cirrhotiques et des patients sains, l’exposition à l’itraconazole a été comparable lors d’une administration par voie orale. Après une prise par voie intraveineuse, il faut cependant s’attendre à ce que l’exposition à l’itraconazole soit nettement plus élevée chez les patients cirrhotiques. On ne dispose d’aucune donnée concernant l’utilisation répétée d’itraconazole chez les patients souffrant de cirrhose.
Insuffisance rénale
On ne dispose d’aucune donnée concernant l’utilisation d’itraconazole au long cours chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Après l’administration d’une dose intraveineuse, les valeurs de la demi-vie d’élimination terminale des patients souffrant d’insuffisance rénale légère (ClCr 50–79 ml/min), moyenne (ClCr 20–49 ml/min), et sévère (ClCr <20 ml/min) a été comparable aux valeurs trouvées chez les patients en bonne santé (moyenne de 42 à 49 heures, contre 48 heures chez les patients présentant une insuffisance rénale). En se basant sur l’AUC, l’exposition globale à l’itraconazole a été diminuée de 30% à 40% chez les patients souffrant d’insuffisance rénale moyenne à sévère par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. La dialyse n’induit aucun effet sur la demi-vie ou la clairance de l’itraconazole ou de l’hydroxy-itraconazole.
Hydroxypropylβ-cyclodextrine
Chaque dose intraveineuse de 200 mg d’itraconazole contient 8 g d’hydroxypropylβ-cyclodextrine afin d’augmenter la solubilité de l’itraconazole. Les patients dont la fonction rénale est normale, présente une courte demi-vie de 1 à 2 heures, sans accumulation lors des prises effectuées les jours suivants. La majeure partie d’une dose de 8 g d’hydroxypropylβ-cyclodextrine est éliminée dans les urines chez les patients sains ainsi que chez ceux qui présentent une insuffisance rénale légère à sévère. La clairance de l’hydroxypropylβ-cyclodextrine après l’administration intraveineuse d’une dose unique de 200 mg d’itraconazole a été diminuée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Cela a résulté en une exposition élevée à l’hydroxypropylβ-cyclodextrine. Le temps de demi-vie a été multiplié par un facteur d’environ deux, quatre ou six chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, moyenne et sévère. Chez ces patients, les perfusions suivantes peuvent induire une accumulation d’hydroxypropylβ-cyclodextrine, jusqu’à atteindre l’état d’équilibre. L’hydroxypropylβ-cyclodextrine peut être éliminée par hémodialyse.