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Pharmakokinetik

Absorption
Da Diamorphin stärker lipophil ist als andere Opiate, gelangt es nach intravenöser Injektion sehr rasch, innerhalb von wenigen Sekunden in das Gehirn und kann einen „Flash“ genannten, blitzartig eintretenden Wonneschauer auslösen. Diese Dynamik ist bei Verwendung der Tabletten deutlich weniger ausgeprägt. Die sofort freisetzende Diaphin® IR 200 Tablette vermag innerhalb von wenigen Minuten ein deutlich spürbares Wirkungsempfinden zu vermitteln, welches als mildes „Flash“ oder eintretender Wonneschauer beschrieben wird. Aufgrund des sehr flachen und verzögerten Wirkungseintritts werden bei der Retardform Diaphin® SR 200 Filmtablette nur noch geringe oder keine Anflutungseffekte verspürt.
Eine orale Dosis normiert auf 300mg führt zu folgenden Werten für Cmax und tmax

IR200

SR200 nüchtern

SR200 mit Essen

cmax

476ng/ml

267ng/ml

234ng/ml

tmax

76 ± 52min.

157 ± 71min.

263 ± 33min.

Distribution
Die Serumkonzentrationen des Diamorphin und seiner aktiven Metaboliten zeigen relativ grosse Schwankungen mit entsprechend spürbarem Tagesgang der Befindlichkeit. Aufgrund der, relativ zu den entsprechenden Halbwertszeiten sehr langen Dosierungsintervallen (i.d.R. 2-3 mal tgl.), besteht keine Kumulationsgefahr für das Diamorphin und seine primären Metaboliten 6-MAM und Morphin. Die Ausnahme stellt der nur in sehr kleinen Mengen gebildete aktive Metabolit Morphin-6-Glucuronid dar, der eine bedeutend längere Halbwertszeit aufweist. Ohne vorliegende Niereninsuffizienz besteht jedoch auch da keine Kumulationsgefahr.
Bis zu einer Einzeldosis von 200mg i.v. ist die Pharmakokinetik vom Diamorphin linear, d.h. die Serumkonzentration steigt proportional zur applizierten Dosis an.
Die Metaboliten Morphin und 6-MAM überwinden die Blut-Hirnschranke rasch. Morphin ist plazentagängig und wird in der Muttermilch ausgeschieden.
Metabolismus
Nach intravenöser Injektion ist Diamorphin nur während kurzer Zeit im Blut nachweisbar. Es hat eine Halbwertszeit von etwa 3 Minuten. Es wird im Zentralnervensystem und in peripheren Geweben durch Abspaltung einer Essigsäuregruppe rasch zu 6-MAM metabolisiert. Mit einer Halbwertszeit von 20 Minuten wird auch die zweite Acetylgruppe abgespalten. So entsteht als aktiver Metabolit Morphin, welcher eine Plasmahalbwertszeit von etwa drei Stunden aufweist.
Die hohen, stark variablen Plasmaclearance-Werte für Diamorphin übersteigen den hepatischen und renalen Plasmafluss deutlich. Dies, und ebenso die vernachlässigbar kleine, renal ausgeschiedene Menge an unverändertem Diamorphin bezogen auf die applizierte Dosis sprechen für eine enzymatische Hydrolyse des Diamorphin durch Serum-Cholinesterasen und mit Erythrozyten assoziierten Esterasen.
Morphin wird bei der Metabolisierung in der Leber vorallem in Morphin-3-Glucuronid umgewandelt. Weitere Metaboliten, die in geringerer Menge gebildet werden, sind Morphin-6-Glucuronid (pharmakologisch aktiv) und Normorphin.
Nach oraler Applikation sind sowohl DAM als auch sein Metabolit 6-MAM nur in Spuren im Blut nachweisbar. DAM wird aber sehr gut resorbiert, denn es entstehen aus DAM oral signifikant höhere Plasmaspiegel von Morphin und seinen Metaboliten, als bei der direkten Gabe von Morphin selbst.
Elimination
Die Ausscheidung der Metaboliten (Morphinglucuronide) erfolgt über die Galle mit anschliessender Sekretion in den Gastrointestinaltrakt. Dort werden die Konjugate hydrolysiert und das freie Morphin erneut absorbiert (enterohepatischer Kreislauf). Die Elimination erfolgt neben der Galle (7-10%) hauptsächlich über die Niere.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Schwangerschaft: Diamorphin und aktive Metaboliten gelangen via Plazenta in das ungeborene Kind. Wegen der noch nicht voll ausgebildeten Blut-Hirnschranke kann Morphin im kindlichen ZNS höhere Konzentrationen erreichen als bei der Mutter.
Toleranz
Unter regelmässig wiederholter Diamorphin-Einnahme ist schon innerhalb weniger Tage eine Gewöhnung an den Wirkstoff zu beobachten. Die Opiattoleranz ist aus vielfältigen einzelnen Adaptationsvorgängen in verschiedenen neuronalen und neurochemischen Systemen zusammengesetzt. Die Expression verschiedener Proteine und Peptide wird verändert und die Dichte der Rezeptoren oft vermindert („Downregulation“). Die kurzdauernde Verabreichung von Diamorphin führt zu einer Zunahme der β-Endorphin-Konzentrationen im Gehirn. Antagonisten bzw. Entzug wirken gegenteilig. Bei längerdauernder Opiatverabreichung normalisiert sich der β-Endorphinspiegel jedoch. Chronische Einnahme eines Opiats erzeugt Kreuztoleranz gegenüber anderen Opiaten.
Abhängigkeit/Entzug
Täglicher Konsum von Diamorphin erzeugt innert kurzer Zeit eine Abhängigkeit, welche sich beim Absetzen oder Dosisreduktion durch Entzugssymptome äussert. Entzugssymptome sind rezeptorspezifische Reaktionen. Der Mechanismus, welcher zur Toleranz bei chronischem Diamorphin-Konsum führt, spielt für das Entzugssyndrom eine umgekehrte Rolle: Wenn die Zufuhr ausbleibt, dann genügen die geringen Mengen an körpereigenen Opiaten und Peptiden nicht, um die verminderte Zahl Rezeptoren genauso stark zu stimulieren wie vorher die gewohnte Diamorphin-Dosis. Zudem fällt beim Entzug die Hemmung der Katecholaminausschüttung weg, so dass grosse Mengen von Adrenalin und Noradrenalin freigesetzt werden. Diese sind für die unangenehmen Entzugsempfindungen (Mydriase, motorische Unruhe, Nervosität, Reizbarkeit, Gähnen, Niesen, Tränen, kalter Schweiss, Durchfall, Bauchkrämpfe, Blutdrucksenkung) hauptsächlich verantwortlich.
Opiatentzug ist an sich kaum gefährlich. Gefährlich ist jedoch der Toleranzverlust bei allfälligem erneutem Opiatkonsum. Bei jeder Entzugsbehandlung muss auf die aus dem Toleranzverlust resultierenden Gefahren hingewiesen werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

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