Eigenschaften/WirkungenATC-Code: J01MA06
Norfloxacin ist ein Chinolincarboxylsäurederivat mit antibakterieller Wirkung zur oralen Verabreichung.
Norfloxacin besitzt im aeroben Bereich ein antibakterielles in vitro-Wirkungsspektrum gegen grampositive und gramnegative Erreger.
Norfloxacin hemmt die bakterielle Desoxyribonukleinsäuresynthese und wirkt bakterizid. Auf molekularer Ebene wurden Norfloxacin in Zellen von Escherichia coli 3 spezifische Vorgänge zugeordnet:
1. Hemmung der ATP-abhängigen und DNS-Gyrase-katalysierten DNS-Verschraubungsreaktion.
2. Hemmung der Entspannung verschraubter DNS.
3. Begünstigung beim Aufbrechen von Doppelstrang-DNS.
Resistenzbildung (Häufigkeit und Mechanismus)
Durch Spontanmutation bedingte Resistenz gegen Norfloxacin wird selten beobachtet (Grössenordnung 10 –12 –10 –9 ).
Resistenz im Verlaufe der Behandlung mit Norfloxacin trat bei weniger als 1% der Patienten auf. Die folgenden Mikroorganismen sind am ehesten resistenzanfällig:
Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp., Enterokokken, Staph. aureus (Methicillin-resistent).
Dank seiner spezifischen Struktur ist Norfloxacin gegen Mikroorganismen wirksam, die gegen andere organische Säuren wie Nalidixin-, Oxolin-, Pipemidsäure sowie Cinoxacin und Flumequin resistent sind. In vitro-Resistenz gegen Norfloxacin bedeutet auch Resistenz gegen die genannten organischen Säuren. Vorläufige Studien lassen vermuten, dass Norfloxacin-resistente Keime auch gegen Pefloxacin, Ofloxacin, Ciprofloxacin und Enoxacin resistent sind.
Norfloxacin zeigt keine Kreuzresistenz mit strukturell nicht verwandten Substanzen wie Penicillinen, Cephalosporinen, Tetracyclinen, Makroliden, Aminocyclitolen, Sulfonamiden, 2–4-Diaminopyrimidinen oder deren Kombinationen (z.B. Co-Trimoxazol).
Antimikrobielles in vitro-Wirkungsspektrum von Norfloxacin
Die Auswertung der gesamten klinischen Erfahrungen mit Norfloxacin zeigt eine gute Übereinstimmung zwischen den Empfindlichkeitstests in vitro und der bakteriologischen und klinischen Wirksamkeit.
Das Vorkommen von Resistenzen kann bei bestimmten Speuzies geographisch schanken und sich mit der Zeit verändern, weshalb lokale Resistenzdaten wünschenswert sind, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Die unten stehende Tabelle kann nur einen Anhalt für die Wahrscheinlichkeit geben, ob die Mikroorganismen Norfloxacin-sensibel sein werden oder nicht.
Tabelle 1. Empfindliche Organismen*
Zahl Bereich Mitt-
der (mg/l) lere
Iso- MHK90
late Min Max (mg/l)
Aeromonas hydrophila 83 ≤0,015 >32 0,5
Citrobacter freundii 210 0,03 >32 8
Enterobacter aerogenes 204 0,03 >32 >32
Enterobacter cloacae 238 ≤0,015 >32 8
Enterococcus faecalis 242 0,5 >32 >32
Escherichia coli 258 ≤0,015 >32 >32
Escherichia coli ESBL+ 19 0,06 >32 >32
Escherichia coli ESBL– 239 ≤0,015 >32 >32
Haemophilus influenzae 214 ≤0,015 16 0,06
Haemophilus para- 132 ≤0,015 1 0,12
influenzae
Klebsiella oxytoca 236 0,03 >32 4
Klebsiella pneumoniae 236 ≤0,015 >32 16
Klebsiella pneumoniae 29 0,06 >32 >32
ESBL+
Klebsiella pneumoniae 207 ≤0,015 >32 1
ESBL–
Morganella morganii 211 ≤0,015 >32 32
Neisseria gonorrhoeae 32 0,015 >4 1
Proteus mirabilis 240 0,03 >32 16
Proteus vulgaris 191 ≤0,015 16 0,12
Providencia rettgeri 75 0,03 32 0,25
Providencia stuartii 102 ≤0,015 >32 >32
Pseudomonas aeruginosa 242 0,03 >32 >32
Salmonella spp. 205 0,03 2 0,5
Serratia marcescens 225 0,03 >32 8
Shigella spp. 106 0,03 16 0,25
Staphylococcus aureus 256 0,12 >32 2
Staphylococcus 145 ≤0,015 >32 16
epidermidis
Staphylococcus 118 0,25 32 2
saprophyticus
Streptococcus 232 0,12 >32 8
agalactiae
* Daten der in-vitro Empfindlichkeitsprüfung von einer EU Surveillance Studie, bei welcher in 13 europäischen Ländern von September 2004 bis März 2006 Mikroorganismen gesammelt wurden.
Stämme von Neisseria gonorrhoeae sind inzwischen in der Schweiz (Stand 2009) überwiegend gegen Norfloxacin resistent.
Mit Ausnahme von Clostridium perfringens ist Norfloxacin nicht wirksam gegen Anaerobier wie z.B. Actinomyces spp., Fusobacterium spp., Bacteroides spp. und Clostridium spp.
Empfindlichkeitsprüfung
Clinical and Laboratory Institute (CLSI) (früher NCCLS) – Methoden zur Empfindlichkeitsprüfung
Tests zur Empfindlichkeitsprüfung
Sofern verfügbar, sollten dem Arzt resp. der Ärztin die Ergebnisse von in-vitro Empfindlichkeitsprüfungen in Form von periodischen Berichten zur Verfügung gestellt werden, welche das Empfindlichkeitsprofil von nosokomialen und ambulant erworbenen Pathogenen beschreiben. Diese Berichte sollten dem Arzt resp. der Ärztin helfen, die wirksamste antimikrobielle Substanz auszuwählen.
Dilutionstests
Zur Bestimmung der minimalen antibiotischen Hemmkonzentrationen (MHK) werden quantitative Methoden verwendet. Diese MHK erlauben die Einschätzung der Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber antimikrobiellen Substanzen. Die MHK-Werte sollten mit einer Standardmethode bestimmt werden. Standardmethoden basieren auf einem Dilutionstest¹ (Bouillon oder Agar) oder äquivalenten Tests mit Standard-Inoculum-Konzentrationen und Standardkonzentrationen von Norfloxacin Pulver. Die MHK-Werte sollten entsprechend der in Tabelle 2 dargestellten Kriterien interpretiert werden.
Diffusionstests
Quantitative Methoden basierend auf der Messung von Zonendurchmessern ergeben ebenfalls reproduzierbare Angaben zur Empfindlichkeit der Bakterien gegenüber antibakteriellen Substanzen. Eine dieser Standardmethoden² erfordert die Verwendung von Standard-Inoculum-Konzentrationen. Bei dieser Methode werden Papier-Disks, welche mit 10 µg Norfloxacin imprägniert sind, verwendet, um die Empfindlichkeit von Mikroorganismen gegenüber Norfloxacin zu untersuchen. Die Kriterien zur Interpretation der Disk-Diffusion sind in Tabelle 2 dargestellt.
Anaerobe Methoden
Für Anaerobier kann die Empfindlichkeit gegenüber Norfloxacin in Form von MHKs mit einer Standardtestmethode 3, 4 ermittelt werden. Die erhaltenen MHK-Werte sollten anhand der in Tabelle 2 dargestellten Kriterien interpretiert werden.
¹ Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically. Seventh Edition. Approved Standard CLSI Document M7–A7. CLSI, Wayne, PA, January 2006.
² Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests. Ninth Edition. Approved Standard, CLSI Document M2–A9. CLSI, Wayne, PA, January 2006.
³ Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria – Sixth Edition. Approved Standard, CLSI Document M11–A6. CLSI, Wayne, PA, January 2004.
4 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic bacteria: Informational Supplement. Approved Standard, CLSI Document M100–S16. CLSI, Wayne, PA, January 2006.
Tabelle 2. CLSI Kriterien zur Interpretation der Empfindlichkeit gegenüber Norfloxacin
Dilutions- Disk-Diffusionstest
test(MHK in (Zonendurchmesser
µg/ml) in mm)
----------------------------------------------------
Pathogen S I R S I R
Aerobier und ≤4 8 ≥16 ≥17 13–16 ≤12
fakultative
Aerobier (andere
als Streptococcus
spp. und Haemo-
philus spp.)
Enterococcus spp. ≤4 8 ≥16 ≥17 13–16 ≤12
Streptococcus – – – – – –
pneumoniae
Streptococcus – – – – – –
spp. (nur beta-
hämolytische)
Haemophilus spp. – – – – – –
Anaerobier – – – – – –
Eine Beurteilung als «empfindlich» bedeutet, dass es wahrscheinlich ist, dass das Pathogen gehemmt wird, wenn das Antibiotikum die üblichen Konzentrationen im Blut erreicht. Eine Beurteilung als «intermediär empfindlich» bedeutet, dass das Resultat nicht eindeutig ist und der Test wiederholt werden sollte, wenn der Mikroorganismus nicht vollständig empfindlich ist auf alternative, aus klinischer Sicht mögliche Arzneimittel. Diese Kategorie schliesst die Möglichkeit einer Anwendung bei Infektionen in Körperbereichen, wo sich das Arzneimittel physiologischerweise anreichert oder bei Situationen, wo hohe Arzneimitteldosierungen verwendet werden können, mit ein. Diese Kategorie bildet auch einen Pufferbereich, in welchem verhindert wird, dass kleine unkontrollierte technische Faktoren grössere Abweichungen in der Interpretation verursachen. Eine Beurteilung als «resistent» bedeutet, dass es nicht wahrscheinlich ist, dass das Pathogen gehemmt wird, wenn das Antibiotikum die üblichen Konzentrationen im Blut erreicht; in diesen Fällen sollten andere Behandlungen gewählt werden.
Qualitätskontrolle
Standardisierte Empfindlichkeitsprüfungen setzen die Verwendung von Mikroorganismen voraus, welche für die Qualitätskontrolle bestimmt sind, um die technischen Aspekte des Prüfverfahrens zu kontrollieren. Standart Norfloxacin Pulver sollte die folgenden, in Tabelle 3 angegebenen Wertebereiche ergeben. Mikroorganismen zur Qualitätskontrolle (QC Stämme) sind spezifische Stämme von Organismen mit intrinsischen biologischen Eigenschaften. QC Stämme sind sehr stabil, wodurch sie ein einheitliches und reproduzierbares Empfindlichkeitsmuster ergeben. Die spezifischen Stämme, welche für die mikrobiologische Qualitätskontrolle verwendet werden, sind klinisch nicht von Bedeutung.
Tabelle 3. Akzeptierbare Bereiche zur Qualitätskontrolle für Norfloxacin
QC Stamm ATCC Dilutions- Disk-Diffusions-
test (MHK test (Zonendurch-
in µg/ml) messer in mm)
Enterococcus 29212 2–8 NA
faecalis
Staphylococcus 29213 0,5–2 NA
aureus
Staphylococcus 25923 NA 17–28
aureus
Streptococcus 49619 2–8 15–21
pneumoniae¹
Escherichia 25922 0,03–0,12 28–35
coli
Pseudomonas 27853 1–4 22–29
aeruginosa
¹ Diese Qualitätskontrollbereiche sind anwendbar für Streptococcus pneumoniae ATCC 49619, mittels Bouillon-Mikrodilutionstest untersucht, unter Verwendung von cationen-adjustierter Mueller-Hinton Bouillon mit 2 bis 5% lysiertem Pferdeblut, inokuliert mit einer Direkt-Kolonie-Suspension und inkubiert in einer Umgebungstemperatur von 35 °C für 20–24 Stunden.
Europäisches Kommittee zur Testung der antimikrobiellen Empfindlichkeit (EUCAST)
Grenzwerte
Die EUCAST MHK-Grenzwerte für Norfloxacin zur Unterscheidung von empfindlichen (E) und resistenten (R) Pathogenen sind wie folgt:
Enterobacteriaceae: E ≤0,5 mcg/ml, R >1 mcg/ml.
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