Propriétés/EffetsCode ATC: J01MA03
La norfloxacine est un dérivé de l’acide quinoléocarboxylique possédant un effet antibactérien et destiné à l’administration orale.
Le spectre antibactérien de la norfloxacine in vitro couvre les aérobies à gram-positif et gram-négatif.
La norfloxacine inhibe la synthèse de l’acide désoxyribonucléique bactérien; cette action est bactéricide. Au niveau moléculaire, trois processus spécifiques ont été attribués à la norfloxacine dans les cellules de Escherichia coli:
1. Inhibition de la réaction de spiralisation de l’ADN ATP-dépendante et catalysée par l’ADN-gyrase.
2. Inhibition du relâchement de l’ADN spiralisé.
3. Favorisation de la rupture de la double hélice de l’ADN.
Développement de résistances (fréquence et mécanisme)
La résistance à la norfloxacine par mutation spontanée est rare (ordre de grandeur 10 –12 à 10 –9 ).
Une résistance a été observée chez moins de 1% des patients traités par la norfloxacine. Les germes présentant le plus fort potentiel de résistance sont les suivants:
Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp., entérocoques, Staph. aureus (méthicillinorésistant).
Grâce à sa structure spécifique, la norfloxacine agit sur certains micro-organismes résistants à d’autres acides organiques, comme l’acide nalidixique, l’acide oxolique et l’acide pipémidique, ainsi qu’à la cinoxacine et à la fluméquine. La résistance in vitro à la norfloxacine signifie également une résistance aux acides organiques cités plus haut. Des études préliminaires permettent de supposer que les germes résistants à la norfloxacine le sont également à la péfloxacine, à l’ofloxacine, à la ciprofloxacine et à l’énoxacine.
La norfloxacine ne présente pas de résistance croisée avec les substances structurellement non apparentées comme les pénicillines, céphalosporines, tétracyclines, macrolides, aminocyclitols, sulfamides, 2–4-diaminopyrimidines ou leurs associations (par ex. co-trimoxazole).
Spectre d’activité antimicrobien de la norfloxacine in vitro
Tous les essais cliniques ont conclu à l’existence d’une corrélation fiable entre les tests de sensibilité in vitro et l’efficacité bactériologique et clinique.
Chez certaines espèces, la présence de résistances peut varier d’une région géographique à l’autre et changer avec le temps. C’est pourquoi il est souhaitable de disposer de données locales de résistance, surtout pour le traitement d’infections sévères. Le tableau ci-dessous ne peut offrir qu’une orientation générale au sujet de la probabilité ou non d’une sensibilité des micro-organismes à la norfloxacine.
Tableau 1. Germes sensibles*
Nom- Fourchette CMI 90
bre (mg/l) moyenne
d’iso- (mg/l)
lats Min Max
Aeromonas hydrophila 83 ≤0,015 >32 0,5
Citrobacter freundii 210 0,03 >32 8
Enterobacter aerogenes 204 0,03 >32 >32
Enterobacter cloacae 238 ≤0,015 >32 8
Enterococcus faecalis 242 0,5 >32 >32
Escherichia coli 258 ≤0,015 >32 >32
Escherichia coli ESBL+ 19 0,06 >32 >32
Escherichia coli ESBL– 239 ≤0,015 >32 >32
Haemophilus influenzae 214 ≤0,015 16 0,06
Haemophilus para- 132 ≤0,015 1 0,12
influenzae
Klebsiella oxytoca 236 0,03 >32 4
Klebsiella pneumoniae 236 ≤0,015 >32 16
Klebsiella pneumoniae 29 0,06 >32 >32
ESBL+
Klebsiella pneumoniae 207 ≤0,015 >32 1
ESBL–
Morganella morganii 211 ≤0,015 >32 32
Neisseria gonorrhoeae 32 0,015 >4 1
Proteus mirabilis 240 0,03 >32 16
Proteus vulgaris 191 ≤0,015 16 0,12
Providencia rettgeri 75 0,03 32 0,25
Providencia stuartii 102 ≤0,015 >32 >32
Pseudomonas aeruginosa 242 0,03 >32 >32
Salmonella spp. 205 0,03 2 0,5
Serratia marcescens 225 0,03 >32 8
Shigella spp. 106 0,03 16 0,25
Staphylococcus aureus 256 0,12 >32 2
Staphylococcus 145 ≤0,015 >32 16
epidermidis
Staphylococcus 118 0,25 32 2
saprophyticus
Streptococcus agalactiae 232 0,12 >32 8
* Données de tests in-vitro de sensibilité, provenant d’une étude européenne de surveillance dans le cadre de laquelle des micro-organismes ont été collectionnés dans 13 pays européens, de septembre 2004 à mars 2006.
Certaines souches de Neisseria gonorrhoeae en Suisse sont désormais résistantes essentiellement à la norfloxacine (mise à jour de 2009).
A l’exception de Clostridium perfringens , la norfloxacine est dépourvue d’activité sur les anaérobies de types Actinomyces spp., Fusobacterium spp., Bacteroides spp. et Clostridum spp.
Evaluation de la sensibilité
Clinical and Laboratory Institute (CLSI) (anciennement NCCLS) – méthodes d’évaluation de la sensibilité
Tests de sensibilité
Dans la mesure où ils sont disponibles, les résultats des tests in vitro de sensibilité devraient être mis à la disposition du médecin sous forme de rapports périodiques décrivant le profil de sensibilité des germes pathogènes responsables d’infections nosocomiales ou d’infections extra-hospitalières. Ces rapports devraient aider le médecin à choisir la substance antimicrobienne la plus efficace.
Tests de dilution
Pour déterminer la concentration minimale inhibitrice (CMI) d’un antibiotique, on utilise des méthodes quantitatives. Ces CMI permettent d’estimer la sensibilité de bactéries aux substances antimicrobiennes examinées. Les valeurs de CMI doivent être déterminées à l’aide d’une méthode standard. Les méthodes standard reposent sur un test de dilution¹ (en bouillon de culture ou en milieu d’agar) ou sur des tests équivalents avec des concentrations standard d’inoculum et des concentrations standard de poudre de norfloxacine. Les CMI doivent être interprétées conformément aux critères présentés dans le Tableau 2.
Tests de diffusion
Les méthodes quantitatives reposant sur la mesure des diamètres de zones fournissent également des résultats reproductibles sur la sensibilité des bactéries aux agents antibactériens. Une de ces méthodes standard² – avec des disques de papier imprégnés de 10 µg de norfloxacine pour examiner la sensibilité des micro-organismes à la norfloxacine – exige l’utilisation de concentrations standard d’inoculum. Les critères d’interprétation de la diffusion sur de tels disques sont présentés dans le Tableau 2.
Méthodes anaérobies
La sensibilité de germes anaérobies à la norfloxacine peut être déterminée sous forme de CMI à l’aide d’une méthode de test standard 3, 4 . Les CMI obtenues doivent être interprétées conformément aux critères présentés dans le Tableau 2.
¹ Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically. Seventh Edition. Approved Standard CLSI Document M7–A7. CLSI, Wayne, PA, January 2006.
² Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests. Ninth Edition. Approved Standard, CLSI Document M2–A9. CLSI, Wayne, PA, January 2006.
³ Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria – Sixth Edition. Approved Standard, CLSI Document M11–A6. CLSI, Wayne, PA, January 2004.
4 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic bacteria: Informational Supplement.
Tableau 2. Critères CLSI pour l’interprétation de la sensibilité à la norfloxacine
Test de Test de diffusion
dilution (CMI sur disques (diamè-
en µg/ml) tre de zone en mm)
----------------------------------------------------
Pathogène S I R S I R
Germes aérobies, ≤4 8 ≥16 ≥17 13–16 ≤12
germes anaéro-
bies facultatifs
autres que Strep-
tococcus spp. ou
Haemophilus spp.)
Enterococcus spp. ≤4 8 ≥16 ≥17 13–16 ≤12
Streptococcus – – – – – –
pneumoniae
Streptococcus – – – – – –
spp. (bêta-
hémolytiques
uniquement)
Haemophilus spp. – – – – – –
Germes anaérobies – – – – – –
Une évaluation d’une germe comme «sensible» signifie que le pathogène sera probablement inhibé si l’antibiotique atteint les concentrations sanguines usuelles. Une évaluation de «sensibilité intermédiaire» signifie que le résultat est ambigu et que le test doit être répété si le micro-organisme n’est pas pleinement sensible à d’autres médicaments pouvant être envisagés du point de vue clinique. Cette catégorie inclut la possibilité d’une utilisation lors d’infections dans des zones du corps dans lesquelles le médicament s’accumule naturellement ainsi que dans les situations permettant le recours à des doses médicamenteuses élevées. Cette catégorie constitue aussi une zone tampon permettant d’éviter que des facteurs techniques mineurs puissent fortement fausser l’interprétation. Une évaluation d’un germe comme «résistant» signifie que le pathogène ne sera probablement pas inhibé par les concentrations sanguines usuelles de l’antibiotique. Dans de tels cas, on choisira d’autres traitements.
Contrôle de qualité
Les tests standardisés de sensibilité exigent l’utilisation de micro-organismes conçus pour le contrôle de qualité, permettant de contrôler les aspects techniques du procédé d’évaluation. La poudre standard de norfloxacine doit fournir les domaines de valeurs indiquées ci-dessous dans le Tableau 3. Les micro-organismes pour le contrôle de qualité (souches QC) sont des souches spécifiques de micro-organismes dotées de caractéristiques biologiques intrinsèques. Les souches QC sont très stables et offrent ainsi un profil de sensibilité homogène et reproductible. Les souches spécifiques utilisées pour le contrôle microbiologique de qualité sont dépourvues d’importance clinique.
Tableau 3. Domaines acceptables dans le cadre du contrôle de qualité pour la norfloxacine
Souche QC ATCC Test de Test de diffu-
dilution sion sur disques
(MHK en diamètre de zone
µg/ml) en mm)
Enterococcus 29212 2–8 NA
faecalis
Staphylococcus 29213 0,5–2 NA
aureus
Staphylococcus 25923 NA 17–28
aureus
Streptococcus 49619 2–8 15–21
pneumoniae¹
Escherichia 25922 0,03–0,12 28–35
coli
Pseudomonas 27853 1–4 22–29
aeruginosa
¹ Ces domaines concernant le contrôle de qualité sont applicables à Streptococcus pneumoniae ATCC 49619, évalué par test de microdilution en bouillon de culture avec utilisation d’un bouillon de Mueller-Hinton dont la teneur en cations est ajustée, avec 2 à 5% de sang hémolysé de cheval, inoculé avec une suspension de colonie directe et incubé à température ambiante de 35 °C pendant 20 à 24 heures.
Comité européen d’évaluation de la sensibilité aux antimicrobiens (EUCAST)
Valeurs seuils
Les valeurs seuils de l’EUCAST pour les CMI de norfloxacine permettant de distinguer les pathogènes sensibles (S) des pathogènes résistants (R) sont les suivantes:
Enterobacteriaceae: S ≤0,5 µg/ml, R >1 µg/ml.
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