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Information for professionals for Invanz®:MSD Merck Sharp & Dohme AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01DH03 (Carbapenem, Ertapenem)
Wirkungsmechanismus
Invanz (Ertapenem zur Injektion) ist ein steriles, synthetisches langwirksames, parenterales 1-β-Methylcarbapenem, das mit Betalaktam-Antbiotika wie Penicillinen und Cephalosporinen strukturverwandt ist. Ertapenem ist in vitro wirksam gegen ein breites Spektrum von grampositiven und gramnegativen aeroben und anaeroben Bakterien. Die bakterizide Wirkung von Ertapenem beruht auf einer Hemmung der Zellwandsynthese infolge einer Bindung von Ertapenem an Penicillin-bindende Proteine (PBPs). Bei Escheria coli hat es eine hohe Affinität zu den PBPs 1a, 1b, 2, 3, 4, und 5, vorzugsweise zu den PBPs 2 und 3. Ertapenem weist eine hohe Stabilität gegen die Hydrolyse durch die meisten Beta-Laktamase-Klassen auf, nämlich Penicillin- und Cephalosporinasen, sowie Beta-Laktamasen mit erweitertem Spektrum (ESBL) mit Ausnahme der Metallo-Beta-Laktamasen.
Pharmakodynamik
Mikrobiologische Empfindlichkeit
Die Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) MHK Grenzwerte sind wie folgt:
·Enterobacteriaceae und Staphylokokken: S ≤2 mg/l und R ≥8 mg/l
·S. pneumoniae: S ≤1 mg/l und R ≥4 mg/l
·Streptococcus spp. (nur beta-hämolytisch): S ≤1 mg/l
·Haemophilus spp.: S ≤0,5 mg/l
·Anaerobier: S ≤4 mg/l und R ≥16 mg/l
(Bemerkung: Die Breakpoints für Staphylococci und S. pneumoniae beziehen sich nur auf methicillin-empfindliche Staphylokokken bzw. penicillin-empfindliche Pneumokokken.)
Das Vorkommen von Resistenzen kann bei bestimmten Spezies geographisch schwanken und sich mit der Zeit verändern, weshalb lokale Resistenzdaten wünschenswert sind, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Die unten stehende Tabelle kann nur einen Anhalt für die Wahrscheinlichkeit geben, ob die Mikroorganismen Ertapenem-sensibel sein werden oder nicht.
Antibakterielles Spektrum
Mikroorganismen gegen die Invanz in vitro wirksam ist:
Tabelle 1:

Organismus

Ertapenem

 

MHK90 µg/ml

Empfindliche Organismen

Gram-Positive Aerobier

Staphylococcus aureus (MET S)*

0,25

Staphylococcus, Koagulase-negativ (MET S)

2

Streptococcus agalactiae*

0,06

Streptococcus pneumoniae (PEN S)*

0,03

Streptococcus pyogenes*

0,016

Viridans streptococci

2

Gram-Negative Aerobier

Citrobacter freundii

0,25

Enterobacter aerogenes

0,5

Enterobacter cloacae

1

Escherichia coli (ESBL +)

0,25

Escherichia coli* (ESBL -)

0,016

Haemophilus influenzae*

0,06

Haemophilus parainfluenzae

0,125

Klebsiella oxytoca

0,03

Klebsiella pneumoniae (ESBL +)

0,25

Klebsiella pneumoniae* (ESBL -)

0,016

Moraxella catarrhalis*

0,016

Morganella morganii

0,06

Proteus mirabilis*

0,03

Proteus vulgaris

0,125

Serratia marcescens

0,25

Anaerobier

Bacteroides fragilis*

2

Clostridium spp. (ohne C. difficile)*1

2

Eubacterium spp.*2

2

Fusobacterium spp.3

2

Peptostreptococcus spp.*4

0,5

Porphyromonas asaccharolytica*

0,03

Prevotella spp.*5

0,25

Resistente Organismen

Gram-Positive Aerobier

Corynebacterium jeikeium

>32

Enterococcus faecalis

16

Enterococcus faecium

64

Staphylococcus aureus (MET R)

32

Staphylococcus epidermidis (MET R)

32

Staphylococcus, Koagulase-negativ (MET R)

>16

Gram-Negative Aerobier

Aeromonas hydrophila

16

Acinetobacter spp.6

16

Burkholderia cepacia

32

Pseudomonas aeruginosa

>16

Stenotrophomonas maltophilia

32

Anaerobier

Lactobacillus spp.7

32

Andere:

Chlamydia spp.
Mycoplasma
spp.
Rickettsia
spp.
Legionella
spp.

 

MHK = Minimale Hemmkonzentration
MET R = Methicillin resistent
MET S = Methicillin empfindlich
PEN S = Penicillin empfindlich
ESBL - = Beta-Laktamasen mit erweitertem Spektrum - nicht produzierende
ESBL + = Beta-Laktamasen mit erweitertem Spektrum - produzierende
* Klinische Wirksamkeit wurde für empfindliche Isolate in den genehmigten klinischen Indikationen gezeigt.
¹ einschliesslich Clostridium bifermentans, C. butyricum, C. cadaveris, C. clostridioforme, C. innocuum, C. perfringens, C. ramosum, C. symbiosum, C. tertium und Clostridium spp.
² einschliesslich Eubacterium lentum und Eubacterium spp.
³ einschliesslich Fusobacterium gonidiaformans, F. mortiferum, F. naviforme, F. necrophorum, F. russii, F. varium, F. nucleatum, Fusobacterium spp.
4 einschliesslich Peptostreptococcus anaerobius, P. asaccharolyticus, P. magnus, P. micros, P. prevotii, P. tetradius, Peptostreptococcus spp.
5 einschliesslich Prevotella bivia, P. corporis, P. disiens, P. enoeca, P. heparinolytica, P. melaninogenica, P. oralis, P. oris, Prevotella spp.
6 einschliesslich Acinetobacter anitratus, A. baumannii, A. lwoffii, und Acinetobacter spp.
7 Lactobacillus Organismen wurden nicht spezifiziert.
Bei Bakterienstämmen, die als Ertapenem-sensibel gelten, war in Surveillancestudien in Europa selten eine Resistenz zu beobachten. Von den resistenten Isolaten zeigten einige, wenn auch nicht alle eine Resistenz gegen andere Substanzen der Carbapenem-Klasse. Enterobacteriaceae, die aufgrund der Produktion von Cephalosporinasen und/oder ESBL gegen Cephalosporine oder Breitspektrum-Betalactam-Antibiotika resistent sind, sind im Allgemeinen gegen Ertapenem empfindlich.
Der Wirkmechanismus von Ertapenem unterscheidet sich von dem anderer Antibiotika-Klassen wie z.B. Chinolonen, Aminoglykosiden, Makroliden und Tetrazyklinen. Zwischen Ertapenem und diesen Substanzen gibt es keine Kreuzresistenz durch Veränderung der Zielstruktur.
Erreger können auf mehr als eine Antibiotikaklasse resistent sein, wenn der Mechanismus auf Permeabilitätsbarrieren und/oder einem Effluxpumpenmechanismus beruht oder einen solchen einschliesst.
Wie bei jeder Antibiotikatherapie sind die epidemiologischen Daten zur Resistenzsituation der vermuteten Erreger zu berücksichtigen, wenn das Antibiotikum empirisch eingesetzt wird.
Empfindlichkeitstests
Dilutionstest
Zur Bestimmung der minimalen antibiotischen Hemmkonzentrationen (MHK) wurden quantitative Methoden verwendet. Diese MHK erlauben die Einschätzung der Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber antimikrobiellen Substanzen. Die MHK-Werte sollten mit einer Standardmethode bestimmt werden. Standardmethoden basieren auf einem Dilutionstest (Bouillon oder Agar), wie demjenigen des Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) oder äquivalenten Tests mit Standard-Inoculum-Konzentrationen und Standardkonzentrationen von Ertapenem.
Diffusionstest
Quantitative Methoden basierend auf der Messung von Zonendurchmessern ergeben reproduzierbare Angaben zur Empfindlichkeit der Bakterien gegen antibakterielle Substanzen. Eine dieser Standardmethoden des CLSI erfordert die Verwendung von Standard-Inoculum-Konzentrationen. Bei dieser Methode werden Ertapenem-Disks mit 10 mcg Ertapenem verwendet.
Anaerobe Methoden
Für Anaerobier kann die Empfindlichkeit gegen Ertapenem mit einer Standardmethode (CLSI) ermittelt werden.
Klinische Wirksamkeit
Erwachsene
Ertapenem wurde bei Erwachsenen in einer klinischen Studie zur Behandlung komplizierter intra-abdominaler Infektionen evaluiert. In dieser Studie an 665 Patienten wurde Ertapenem (1 g IV einmal täglich) mit Piperacillin/Tazobactam (3,375 g IV alle 6 Stunden) während 5 bis 14 Tagen verglichen. 1 bis 2 Wochen nach Therapieende waren die klinischen und mikrobiologischen Erfolgsraten 89,6% (190/212) für Ertapenem und 82,7% (162/196) für Piperacillin/Tazobactam. 4 bis 6 Wochen nach Therapieende (Überprüfung der Heilung) waren die Erfolgsraten 86,7% (176/203) für Ertapenem und 81,3% (157/193) für Piperacillin/Tazobactam.
Ergänzend wurde eine zweite randomisierte klinische Multizenterdoppelblindstudie bei komplizierten intra-abdominaler Infektion durchgeführt. Diese Studie verglich ebenfalls Ertapenem (1 g IV einmal täglich) mit Piperacillin/Tazobactam (3,375 g IV alle 6 Stunden) bei 500 Patienten. Bei der mikrobiologisch evaluierbaren Population waren die klinischen Erfolgsraten 2 Wochen nach Therapieende 82,0% (100/122) für Ertapenem und 81,3% (87/107) für Piperacillin/Tazobactam und 4-6 Wochen nach Therapieende 78,6% (88/112) für Ertapenem und 78,7% (74/94) für Piperacillin/Tazobactam.
Ertapenem wurde in einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie an 586 erwachsenen Patienten zur Behandlung von Infektionen bei diabetischem Fuss untersucht. Es wurde Ertapenem (einmal täglich 1 g i.v.) mit Piperacillin/Tazobactam (alle 6 Stunden 3,375 g i.v.) verglichen. Beide Therapieregime liessen die Möglichkeit zu, nach minimal 5 Tagen intravenöser Behandlung auf eine orale Therapie mit Amoxicillin/Clavulansäure umzustellen, mit einer Gesamtbehandlungsdauer von 5-28 Tage (parenteral und oral). Die klinische Erfolgsrate lag 10 Tage nach Therapieende bei 87,4% (180/206) für Ertapenem und 82,7% (162/196) für Piperacillin/Tazobactam.
Ertapenem wurde in 2 klinischen Studien an insgesamt 866 erwachsenen Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie untersucht. In beiden Studien wurde Ertapenem (1 g parenteral einmal täglich) mit Ceftriaxon (1 g parenteral einmal täglich) verglichen. Beide Therapieregime liessen die Option zu, auf oral verabreichtes Amoxicillin/Clavulansäure umzustellen mit einer Gesamtbehandlungsdauer von 10–14 Tagen (parenteral und oral). Die klinischen Erfolgsraten (kombiniert für beide Studien) lagen 7-14 Tage nach Therapieabschluss (Überprüfung der Heilung) bei 92,0% (335/364) für Ertapenem und bei 91,8% (270/294) für Ceftriaxon.
Ertapenem wurde in 2 klinischen Studien an insgesamt 850 erwachsenen Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen einschliesslich Pyelonephritis untersucht. In beiden Studien wurde Ertapenem (1 g parenteral einmal täglich) mit Ceftriaxon (1 g parenteral einmal täglich) verglichen. Beide Therapieregime liessen die Option zu, auf oral verabreichtes Ciprofloxacin (500 mg zweimal täglich) umzustellen mit einer Gesamtbehandlungsdauer von 10–14 Tagen (parenteral und oral). Die mikrobiologischen Erfolgsraten (kombiniert für beide Studien) lagen 5–9 Tage nach Therapieabschluss (Überprüfung der Heilung) bei 89,5% (229/259) für Ertapenem und bei 91,1% (204/224) für Ceftriaxon.
Ertapenem wurde in einer klinischen Studie an insgesamt 412 erwachsenen Patienten mit akuten Infektionen des Beckenraumes, darunter 350 Patientinnen mit natalen/postnatalen Infektionen und 45 Patientinnen mit septischem Abort, untersucht. In dieser Studie wurde Ertapenem (1 g intravenös einmal täglich) mit Piperacillin/Tazobactam (3,375 g intravenös alle 6 Stunden) über 3-10 Tage verglichen. Die klinischen Erfolgsraten 2-4 Wochen nach Therapieabschluss (Überprüfung der Heilung) lagen bei 93,9% (153/163) für Ertapenem und bei 91,5% (140/153) für Piperacillin/Tazobactam.
Kinder und Jugendliche
Ertapenem wurde auch in zwei randomisierten klinischen Multizenterstudien bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren evaluiert.
Die erste Studie umfasste 404 Patienten und verglich Ertapenem (15 mg/kg IV alle 12 Stunden bei 3 Monate bis 12 Jahre alten Patienten bzw. 1 g IV täglich bei 13 bis 17 Jahre alten Patienten) mit Ceftriaxone (50 mg/kg IV in zwei Dosen pro Tag bei 3 Monate bis 12 Jahre alten Patienten und 50 mg/kg pro Tag IV als tägliche Einzeldosis bei 13 bis 17 Jahre alten Patienten) für die Behandlung komplizierter Infektionen der ableitenden Harnwege (UTI), Haut- und Bindegewebsinfektionen (SSTI) oder ambulant erworbener Pneumonien (CAP). Bei beiden Therapieoptionen bestand die Möglichkeit, für bis zu 14 Behandlungstage auf Amoxicillin/Clavulanat (parenteral und oral) zu wechseln. Die mikrobiologischen Erfolgsraten in der nach Protokoll evaluierbaren Population (EPP) betrug bei den Patienten mit UTI 87,0% (40/46) für Ertapenem und 90,0% (18/20) für Ceftriaxone. Die klinischen Erfolgsraten in der EPP-Analyse bei Patienten mit SSTI betrugen 95,5% (64/67) für Ertapenem und 100% (26/26) für Ceftriaxone, und bei Patienten mit CAP 96,1% (74/77) für Ertapenem und 96,4% (27/28) für Ceftriaxone.
Die zweite Studie umfasste 112 Patienten und verglich Ertapenem (15 mg/kg IV alle 12 Stunden bei 3 Monate bis 12 Jahre alten Patienten und 1 g IV einmal täglich bei 13 bis 17 Jahre alten Patienten) mit Ticarcillin/Clavulanate (50 mg/kg bei <60 kg oder 3,0 g bei >60 kg schweren Patienten, 4 oder 6 Mal täglich) bis zu 14 Tage für die Behandlung komplizierter intra-abdominaler Infektionen (IAI) und akuter Beckeninfektionen (API). Bei Patienten mit IAI (vorrangig Patienten mit perforierter oder komplizierter Appendizitis) betrugen die klinischen Erfolgsraten 83,7% (36/43) für Ertapenem und 63,6% (7/11) für Ticarcillin/Clavulanat in der EPP-Analyse. Bei Patienten mit API (postoperative oder spontane Geburts-Endomyometritis oder septischer Abort) betrugen die klinischen Erfolgsraten 100% (23/23) für Ertapenem und 100% (4/4) für Ticarcillin/Clavulanat in der EPP-Analyse.

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