Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AF08
Wirkungsmechanismus
Adefovirdipivoxil ist ein orales Prodrug von Adefovir, einem azyklischen Nukleotidphosphonat-Analogon von Adenosinmonophosphat, das aktiv in Säugetierzellen transportiert wird, wo es von Wirtsenzymen in Adefovirdiphosphat umgewandelt wird. Adefovirdiphosphat hemmt die viralen Polymerasen durch direkte Bindungskonkurrenz mit dem natürlichen Substrat (Desoxyadenosintriphosphat) und – nach Einbau in die Virus-DNA – durch DNA-Kettenabbruch. Adefovirdiphosphat hemmt die HBV-DNA-Polymerasen selektiv in Konzentrationen, die um das 12-, 700- und das 10-Fache niedriger sind als die Dosen, die zur Hemmung der humanen DNA-Polymerasen α, β, bzw. γ notwendig sind. Adefovirdiphosphat hat eine intrazelluläre Halbwertszeit von 12 bis 36 Stunden in aktivierten und ruhenden Lymphozyten.
Pharmakodynamik
Adefovir ist in vitro gegen Hepadnaviren wirksam, einschliesslich aller häufig vorkommenden Formen von Lamivudin-resistenten HBV (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), Famciclovir-assoziierten Mutationen (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S oder rtV207I) und Hepatitis-B-Immunoglobulin-Escape-Mutationen (T128N und W153Q) sowie in In-vivo -Tiermodellen von Hepadnavirus-Replikation.
Klinische Erfahrungswerte
Der Nutzen von Adefovirdipivoxil wurde anhand von histologischen, virologischen, biochemischen und serologischen Antworten nachgewiesen, und zwar bei Erwachsenen mit:
– HBeAg-positiver und HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B mit kompensierter Leberkrankheit.
– Klinisch nachgewiesener Lamivudin-resistenter HBV-Infektion mit entweder kompensierter oder dekompensierter Leberkrankheit, einschliesslich Patienten vor und nach Lebertransplantation oder mit HIV-Koinfektion. In der Mehrzahl dieser Studien wurde bei Patienten mit Therapieversagen unter Lamivudin Adefovirdipivoxil 10 mg zur laufenden Lamivudintherapie hinzugefügt.
In diesen klinischen Studien wiesen Patienten eine aktive Virusreplikation (HBV-DNA ≥100’000 Kopien/ml) und erhöhte ALT-Spiegel auf (≥1,2-mal höher als oberer Normwert).
Klinische Wirksamkeit
Erfahrungen bei Patienten mit kompensierter Leberkrankheit
In zwei placebokontrollierten Studien bei Patienten (Gesamtzahl = 522) mit HBeAg-positiver (Studie 437) oder HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B (Studie 438) und kompensierter Leberkrankheit zeigten in Woche 48 signifikant mehr Patienten (p <0,001) in den mit 10 mg Adefovirdipivoxil behandelten Gruppen eine histologische Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert (Median des Knodell histologischen Aktivitätsindex [HAI] in beiden Studien je 10) als in den Placebogruppen (siehe unten stehende Tabelle).

* Intent-to-Treat-Population (Patienten mit ≥1 Dosis der Studienmedikation) mit beurteilbaren Biopsien als Ausgangswert.
** Histologische Verbesserung wird definiert als Reduktion von 2 oder mehr Punkten des nekro-inflammatorischen Knodell-Scores ohne Verschlechterung des Knodell-Fi­brose-Scores.
Die Bestimmung der Fibroseveränderung nach 48-wöchiger Behandlung mittels Knodell-Scores und Fibrose-Score nach Ishak bestätigt, dass die mit 10 mg Adefovirdipivoxil behandelten Patienten mehr Regression und weniger Progression der Fibrose als die Placebo-behandelten Patienten aufwiesen.
In Woche 48 wurde eine Verbesserung gesehen hinsichtlich durchschnittliche Änderung der HBV-DNA im Serum (log 10 Kopien/ml), Normalisierung des ALT-Spiegels und HBeAg-Serokonversion im Vergleich zu Placebo bei Patienten unter Hepsera (siehe unten stehende Tabelle).

* Patienten mit HBeAg-negativer Krankheit können keine HBeAg-Serokonversion machen.
In der Studie mit HBeAg-positiven Patienten (Studie 437) führte eine Behandlung über 48 Wochen hinaus zu weiteren Reduktionen der Serum-HBV-DNA-Spiegel und zu einem grösseren Anteil von Patienten mit normalisierten ALT-Werten, HBeAg-Verlust und Serokonversion.
In der Studie mit HBeAg-negativen Patienten (Studie 438) wurden mit Adefovirdipivoxil behandelte Studienteilnehmer (0–48 Wochen) erneut in verblindeter Weise randomisiert, um die Behandlung mit Adefovirdipivoxil oder Placebo über weitere 48 Wochen fortzuführen. In Woche 96 zeigten Patienten, die mit Adefovirdipivoxil 10 mg weiter behandelt wurden eine anhaltende Unterdrückung der Serum-HBV unter Erhaltung der in Woche 48 beobachteten Reduktion. Bei mehr als zwei Drittel der Patienten war die Suppression der Serum-HBV-DNA assoziiert mit einer Normalisierung der ALT-Werte. Bei den meisten Patienten, die die Behandlung mit Adefovirdipivoxil absetzten, kehrten die Serum-HBV-DNA- und die ALT-Spiegel auf die Werte bei Studienbeginn zurück.
Die Behandlung mit Adefovirdipivoxil ab Studienbeginn bis Behandlungswoche 96 führte zu einer Verbesserung der Leberfibrose, analysiert nach dem Ishak-Score (mediane Veränderung: Δ= –1). Unter Verwendung des Knodell-Fi­brose-Scores zeigten sich keine Unterschiede zwischen den Gruppen im medianen Fibrose-Score.
Patienten, die die ersten 96 Wochen der HBeAg-negativen Studie beendet hatten und eine Behandlung mit Adefovirdipivoxil ab der Woche 49 bis zur Woche 96 erhalten hatten, wurde angeboten, eine offene Behandlung mit Adefovirdipivoxil von Studienwoche 97 bis Studienwoche 240 fortzuführen. Die Serum-HBV-DNA-Spiegel blieben unter der Nachweisgrenze und die ALT-Spiegel normalisierten sich bei zwei Drittel der Patienten, die bis zu 240 Wochen mit Adefovirdipivoxil behandelt worden waren. Vom Beginn der Behandlung mit Adefovirdipivoxil bis zum Studienende (Woche 240) wurden klinisch und statistisch signifikante Verbesserungen der Leberfibrose anhand des Ishak-Score beobachtet (mediane Veränderung: Δ= –1). Am Ende der Studie wiesen 7 von 12 Patienten (58%) mit fortgeschrittener Fibrose oder Leberzirrhose zu Studienbeginn einen um ≥2 Punkte verbesserten Fibrose-Score nach Ishak auf, und bei 6 von 125 Patienten (5%) kam es zu einem Verlust von HBsAg. Bei 5 von diesen 6 Patienten konnte auch eine HBsAg-Serokonversion (HBsAg-negativ/HBsAb-positiv) erreicht und erhalten werden.
Erfahrungen bei Patienten mit kompensierter Leberinsuffizienz und Lamivudin-resistenter HBV-Infektion
In einer doppelblinden Vergleichsstudie bei Patienten mit chronischer Hepatitis B und Lamivudin-resistenter HBV-Infektion (n= 58) zeigte sich nach 48-wöchiger Behandlung mit Lamivudin keine mittlere Abnahme der HBV-DNA gegenüber dem Ausgangswert. 48 Wochen Behandlung mit Adefovirdipivoxil 10 mg allein oder in Kombination mit Lamivudin führten zu einer ähnlich signifikanten Abnahme der mittleren HBV-DNA-Spiegel im Serum gegenüber dem Ausgangswert (4,04 log 10 Kopien/ml bzw. 3,59 log 10 Kopien/ml). Die klinische Bedeutung dieser beobachteten Veränderungen der HBV-DNA ist nicht bekannt.
Erfahrungen bei Patienten vor oder nach einer Lebertransplantation mit Lamivudin-resistenter HBV-Infektion
Hepsera wurde auch in einer offenen, unkontrollierten Studie mit 394 Patienten mit chronischer Hepatitis B, vor (n= 186) und nach (n= 208) Lebertransplantation und mit klinisch nachgewiesenem Lamivudin-resistentem Hepatitis-B-Virus (Studie 435) untersucht. Zu Studienbeginn waren 57% der Patienten vor Lebertransplantation in Klasse B oder C nach dem Child-Pugh-Turcotte-Score eingestuft worden. Die medianen HBV-DNA-Spiegel als Ausgangswerte, die mit Hilfe des Roche Amplicor Monitor PCR Assay (LLOQ = 1’000 Kopien/ml) gemessen wurden, betrugen 7,4 und 8,2 log 10 Kopien/ml. Die medianen ALT-Spiegel als Ausgangswerte waren 1,8- und 2,0-mal so hoch wie der obere Normwert bei Patienten vor und nach Lebertransplantation. Die Resultate dieser Studie sind in unten stehender Tabelle dargestellt. Die Behandlung mit Hepsera resultierte in einer ähnlichen Reduktion der HBV-DNA-Spiegel im Serum unabhängig von den Mustern der Lamivudin-resistenten HBV-DNA-Polymerase-Mutationen beim Ausgangswert.

* Nenner ist die Anzahl der Patienten mit Serum-HBV-DNA-Konzentrationen von ≥1’000 Kopien/ml als Ausgangswert, bestimmt mit dem Roche Amplicor Monitor PCR Assay (LLOQ = 1’000 Kopien/ml), und keinem fehlenden Wert nach 48 Wochen.
** Nenner sind Patienten mit abnormen Ausgangswerten und keinem fehlenden Wert nach 48 Wochen.
In der Gruppe vor Lebertransplantation erreichten 25 von 33 Patienten (76%) nicht nachweisbare HBV-DNA-Spiegel (<1’000 Kopien/ml) und 16 von 19 (84%) eine Normalisierung der ALT-Werte nach 96 Wochen. In der Gruppe nach Lebertransplantation erzielten 61 von 94 Patienten (65%) und 35 von 45 (78%) nicht nachweisbare HBV-DNA-Spiegel (<1’000 Kopien/ml) und 46 von 66 Patienten (70%) bzw. 15 von 26 Patienten (58%) eine Normalisierung der ALT-Werte nach 96 bzw. 144 Wochen.
Erfahrungen bei Patienten mit dekompensierter Leberinsuffizienz und Lamivudin-resistenter HBV-Infektion
Bei 40 HBeAg-positiven Patienten oder HBeAg-negativen Patienten mit Lamivudin-resistenter HBV-Infektion sowie dekompensierter Leberinsuffizienz, die eine Behandlung mit 100 mg Lamivudin erhielten, führte eine zusätzliche Behandlung mit 10 mg Adefovirdipivoxil über 52 Wochen zu einer mittleren Reduktion der HBV-DNA von 4,6 log 10 Kopien/ml. Zudem wurde nach einer 1-jährigen Behandlung eine verbesserte Leberfunktion beobachtet.
Erfahrungen bei HIV-koinfizierten Patienten mit Lamivudin-resistenter HBV-Infektion
In einer offenen Studie mit 35 Patienten mit chronischer Hepatitis B, Lamivudin-resistenter HBV-Infektion und gleichzeitiger HIV-Infektion, führte die bis zu 144 Wochen dauernde Behandlung mit 10 mg Adefovirdipivoxil zu einer progressiven Abnahme der Serum-HBV-DNA- und ALT-Werte.
Klinische Resistenz bei Patienten, die Adefovirdipivoxil als Monotherapie und in Kombination mit Lamivudin erhielten
Es wurde gezeigt, dass zwei Mutationen (rtN236T und rtA181V) in der HBV Reversen-Transkriptase-Domäne mit einer Resistenz gegen Adefovirdipivoxil im Zusammenhang stehen. Die kumulativen Wahrscheinlichkeiten dieser Mutationen bei Patienten, die entweder Adefovirdipivoxil als Monotherapie oder in Kombination mit Lamivudin erhielten, betrugen 0% nach 48 Wochen und ungefähr 2%, 7%, 14% bzw. 25% nach 96, 144, 192 bzw. 240 Wochen Therapie mit Adefovirdipivoxil. Die derzeit verfügbaren In-vitro- und klinischen Daten weisen darauf hin, dass HBV, das die Adefovir-assoziierte Resistenzmutation rtN236T exprimiert, empfindlich gegenüber Lamivudin ist. Vorläufige In-vitround klinische Daten deuten darauf hin, dass die Adefovir-assoziierte Resistenzmutation rtA181V zu einer Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Lamivudin führen kann.
Klinische Resistenz in Monotherapiestudien bei nicht mit Nukleosiden vorbehandelten Patienten
In Studien mit HBeAg-positiven und HBeAg-negativen Patienten wurden keine Adefovir-assoziierten Resistenzmutationen in Woche 48 beobachtet. Bei HBeAg-negativen Patienten betrug die kumulative Wahrscheinlichkeit für Adefovir-assoziierte Resistenzmutationen 3%, 11%, 18% bzw. 29% in Woche 96, 144, 192 bzw. 240. Darüber hinaus war die langfristige Entwicklung (4 bis 5 Jahre) einer Resistenz gegenüber Adefovirdipivoxil bei Patienten, deren Serum-HBV-DNA in Woche 48 unter der Quantifizierungsgrenze (weniger als 1’000 Kopien/ml) lag, signifikant seltener als bei Patienten mit Serum-HBV-DNA-Werten über 1’000 Kopien/ml in Woche 48. Bei HBeAg-positiven Patienten lag die Inzidenz von Adefovir-assoziierten Resistenzmutationen bei 3%, 17% bzw. 20% nach einer medianen Expositionsdauer von 135, 189 bzw. 235 Wochen.
In einer offenen Studie bei Patienten vor und nach Lebertransplantation, bei denen ein klinischer Nachweis einer Lamivudin-resistenten HBV-Infektion vorlag, wurden nach 48 Wochen keine Adefovir-assoziierten Resistenzmutationen beobachtet. Nach Exposition bis zu drei Jahren hatte keiner der Patienten, die Adefovirdipivoxil und Lamivudin erhielten, eine Resistenz gegenüber Adefovirdipivoxil entwickelt. Allerdings entwickelten 4 Patienten, die die Behandlung mit Lamivudin abgebrochen hatten, die rtN236T-Mutation unter Adefovirdipivoxil-Monotherapie, und bei allen Patienten kam es zu einem Serum-HBV-Rebound.