Propriétés/Effets

Code ATC: J05 AF08
Mécanisme d’action
L’adéfovir dipivoxil est une prodrogue orale de l’adéfovir, analogue nucléotidique phosphonate acyclique de l’adénosine monophosphate, qui est transporté de manière active dans les cellules de mammifères où il est converti par les enzymes hôtes en adéfovir diphosphate. L’adéfovir diphosphate inhibe les polymérases virales par compétition directe de liaison avec le substrat naturel (désoxyadénosine triphosphate) et, après incorporation dans l’ADN viral, par terminaison de la chaîne d’ADN. L’adéfovir diphosphate inhibe de manière sélective les polymérases de l’ADN du VHB à des concentrations 12, 700 et 10 fois inférieures à celles nécessaires pour inhiber respectivement les polymérases α, β et γ de l’ADN humain. L’adéfovir diphosphate a une demi-vie intracellulaire comprise entre 12 et 36 heures dans les lymphocytes activés et au repos.
Pharmacodynamie
L’adéfovir est actif in vitro vis-à-vis des hépadnavirus, y compris toutes les formes courantes de VHB résistantes à la lamivudine (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), les VHB présentant les mutations associées au famciclovir (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S ou rtV207I) et les VHB présentant les mutations associées aux immunoglobulines dirigées contre le virus de l’hépatite B (T128N et W153Q), ainsi que dans des modèles animaux in vivo de la réplication de l’hépadnavirus.
Expérience clinique
La démonstration du bénéfice de l’adéfovir dipivoxil est basée sur les réponses histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques de patients adultes présentant:
– une hépatite B chronique AgHBe-positive ou AgHBe-négative, avec une maladie hépatique compensée;
– un VHB attesté comme résistant à la lamivudine et une maladie hépatique compensée ou décompensée, incluant des patients en pré- ou post-transplantation hépatique ou co-infectés par le VIH. Dans la majorité de ces études, 10 mg d’adéfovir dipivoxil ont été ajoutés au traitement en cours par la lamivudine chez des patients en échec thérapeutique avec la lamivudine.
Dans ces études cliniques, les patients ont présenté une réplication virale active (ADN du VHB ≥100’000 copies/ml) et des taux élevés d’ALAT (≥1,2 fois la limite normale supérieure).
Efficacité clinique
Expérience chez les patients atteints de maladie hépatique compensée
Dans deux études contrôlées par placebo (n total = 522) menées chez des patients atteints d’hépatite B chronique, AgHBe-positifs (étude 437) ou AgHBe-négatifs (étude 438), avec une maladie hépatique compensée, un nombre significativement plus élevé de patients (p <0,001) a présenté une amélioration histologique à la semaine 48 par rapport à la situation initiale (médiane du score de Knodell de 10 dans les 2 études) dans les groupes de traitement 10 mg d’adéfovir dipivoxil par rapport aux groupes placebo (voir tableau ci-dessous).

* Population Intent-to-Treat (patients avec ≥1 dose du médicament de l’étude) avec une biopsie évaluable comme valeur initiale t.
** Amélioration histologique définie par une réduction de 2 points ou plus du score d’activité nécro-inflammatoire de Knodell sans aggravation concomitante du score de fibrose de Knodell.
L’évaluation de l’évolution de la fibrose après 48 semaines de traitement à l’aide des scores de Knodell et d’Ishak a confirmé que les patients traités par 10 mg d’adéfovir dipivoxil ont présenté une régression plus importante et une progression moins importante de la fibrose que les patients sous placebo.
Une amélioration de la modification moyenne du taux sérique d’ADN du VHB (log 10 copies/ml), de la normalisation du taux d’ALAT et de la séroconversion AgHBe a été observée à la semaine 48 chez les patients sous Hepsera par rapport à ceux sous placebo (voir tableau ci-dessous).

* Les patients AgHBe-négatifs ne peuvent pas effectuer de séroconversion AgHBe.
Dans l’étude conduite chez les patients AgHBe-positifs (étude 437), la poursuite du traitement au-delà de 48 semaines a entraîné une réduction supplémentaire des taux sériques d’ADN du VHB ainsi qu’une augmentation de la proportion de patients présentant une normalisation des taux d’ALAT, une perte des AgHBe et une séroconversion.
Dans l’étude conduite auprès de patients AgHBe-négatifs (étude 438), les participants traités par l’adéfovir dipivoxil (de 0 à 48 semaines) ont été à nouveau randomisés en aveugle pour leur permettre de poursuivre le traitement par l’adéfovir dipivoxil ou le placebo pendant 48 semaines supplémentaires. A la semaine 96, la persistance de l’indétectabilité des taux sériques d’ADN du VHB a été observée chez les patients qui avaient poursuivi le traitement par 10 mg d’adéfovir dipivoxil, ainsi la réduction observée à la semaine 48 a été maintenue. Chez plus de deux tiers des patients, le passage à l’indétectabilité des taux sériques d’ADN du VHB a été associé à une normalisation des taux d’ALAT. Chez la plupart des patients ayant arrêté le traitement par l’adéfovir dipivoxil, les taux sériques d’ADN du VHB et les taux d’ALAT ont évolué vers les valeurs observées au début de l’étude.
Le traitement par l’adéfovir dipivoxil dès le début de l’étude et jusqu’à la semaine 96 a conduit à une amélioration de la fibrose hépatique analysée selon le score d’Ishak (variation médiane: Δ = –1). Aucune différence du score de fibrose médian n’a été observée entre les groupes lors de l’utilisation du score de fibrose de Knodell.
Les patients qui ont terminé les 96 premières semaines de l’étude conduite chez des patients AgHBe-négatifs et qui ont reçu le traitement par l’adéfovir dipivoxil pendant les semaines 49 à 96, ont eu la possibilité de prolonger ouvertement le traitement par l’adéfovir dipivoxil de la semaine 97 à la semaine 240 de l’étude. Chez environ deux tiers des patients qui ont reçu un traitement par l’adéfovir dipivoxil pendant une durée allant jusqu’à 240 semaines, les taux sériques d’ADN du VHB sont restés indétectables et les taux d’ALAT se sont normalisés. Des améliorations cliniquement et statistiquement significatives de la fibrose hépatique ont été notées à l’aide du score d’Ishak entre le début du traitement par l’adéfovir dipivoxil et la fin de l’étude (semaine 240) (variation médiane: Δ = –1). A la fin de l’étude, 7 patients sur 12 (58%) qui présentaient initialement une fibrose en pont ou une cirrhose ont eu une amélioration de leur score de fibrose d’Ishak de ≥2 points et 6 patients sur 125 (5%) ont connu une disparition des AgHBs. Cinq de ces 6 patients ont atteint et maintenu une séroconversion AgHBs (AgHBs-négatif/Ac anti-HBs-positif).
Expérience chez les patients atteints de maladie hépatique compensée avec un VHB résistant à la lamivudine
Dans une étude comparative en double aveugle conduite chez des patients atteints d’hépatite B chronique, avec un VHB résistant à la lamivudine (n= 58), aucune réduction moyenne de l’ADN du VHB après 48 semaines de traitement par lamivudine n’a été observée par rapport à la valeur initiale. Le traitement par 10 mg d’adéfovir dipivoxil, administré seul ou en association à la lamivudine pendant 48 semaines, a permis une diminution comparable significative des taux sériques moyens d’ADN du VHB par rapport aux valeurs initiales (respectivement 4,04 et 3,59 log 10 copies/ml). La signification clinique de ces modifications de l’ADN du VHB n’est pas connue.
Expérience chez les patients en pré- ou post-transplantation hépatique avec un VHB résistant à la lamivudine
Une étude clinique ouverte et non contrôlée (étude 435) a également été menée avec Hepsera chez 394 patients atteints d’hépatite B chronique en pré-transplantation hépatique (n= 186) et en post-transplantation hépatique (n= 208), avec un VHB attesté comme résistant à la lamivudine. Au début de l’étude, 57% des patients en pré-transplantation hépatique ont été classés dans la classe B ou C du score de Child-Pugh-Turcotte. Le test de Roche Amplicor Monitor PCR (LLOQ = 1’000 copies/ml) a donné les valeurs médianes initiales des taux d’ADN du VHB de 7,4 et 8,2 log 10 copies/ml. Les valeurs médianes initiales d’ALAT étaient 1,8 et 2,0 fois supérieures à la limite normale supérieure observée chez les patients en pré- et post-transplantation hépatique. Les résultats de cette étude sont dans le tableau ci-dessous. Le traitement par Hepsera a montré une réduction des taux sériques d’ADN du VHB comparable, quel que soit le profil initial des mutations de résistance à la lamivudine de l’ADN polymérase du VHB.

* Le dénominateur est le nombre de patients présentant des concentrations sériques initiales d’ADN du VHB ≥1’000 copies/ml, déterminées par le test de Roche Amplicor Monitor PCR (LLOQ = 1’000 copies/ml), et aucune valeur manquante au bout de 48 semaines.
** Le dénominateur est formé par les patients ayant des valeurs initiales anormales et aucune valeur manquante au bout de 48 semaines.
Dans la cohorte de patients en pré-transplantation hépatique, 25 patients sur 33 (76%) ont atteint des taux indétectables d’ADN du VHB (<1’000 copies/ml) et 16 patients sur 19 (84%) ont présenté une normalisation des taux d’ALAT à 96 semaines. Dans la cohorte de patients en post-transplantation hépatique, 61 patients sur 94 (65%) et 35 patients sur 45 (78%) ont atteint des taux indétectables d’ADN du VHB (<1’000 copies/ml); 46 patients sur 66 (70%) et 15 patients sur 26 (58%) ont présenté une normalisation des taux d’ALAT à 96 et à 144 semaines, respectivement.
Expérience chez les patients atteints de maladie hépatique décompensée avec un VHB résistant à la lamivudine
Chez 40 patients AgHBe-positifs ou AgHBe-négatifs, avec une infection au VHB résistant à la lamivudine et une maladie hépatique décompensée, traités par 100 mg de lamivudine, l’adjonction de 10 mg d’adéfovir dipivoxil pendant 52 semaines a permis une réduction moyenne de l’ADN du VHB de 4,6 log 10 copies/ml. Une amélioration de la fonction hépatique a également été observée après un an de traitement.
Expérience chez les patients co-infectés par le VIH et avec un VHB résistant à la lamivudine
Dans une étude ouverte, conduite chez 35 patients atteints d’hépatite B chronique, avec une infection au VHB résistant à la lamivudine et co-infectés par le VIH, le traitement par 10 mg d’adéfovir dipivoxil sur une période de traitement allant jusqu’à 144 semaines a entraîné une réduction progressive des taux sériques d’ADN du VHB et d’ALAT.
Résistance clinique chez des patients ayant reçu l’adéfovir dipivoxil en monothérapie et en association à la lamivudine
Il a été établi que deux mutations (rtN236T et rtA181V) dans le domaine de la transcriptase inverse du VHB sont en rapport avec une résistance à l’adéfovir dipivoxil. Les probabilités cumulatives de ces mutations chez des patients qui ont reçu l’adéfovir dipivoxil en monothérapie ou en association à la lamivudine étaient de 0% après 48 semaines et d’environ 2%, 7%, 14% et 25% après 96, 144, 192 et 240 semaines de traitement par l’adéfovir dipivoxil, respectivement. Les résultats actuellement obtenus aussi bien in vitro qu’en pratique clinique laissent à penser qu’un VHB exprimant la mutation rtN236T de résistance à l’adéfovir est sensible à la lamivudine. Des données préliminaires aussi bien in vitro qu’en pratique clinique, laissent à penser que la mutation rtA181V de résistance à l’adéfovir pourrait réduire la sensibilité à la lamivudine.
Résistance clinique dans les études en monothérapie réalisées chez des patients n’ayant jamais reçu d’inhibiteurs nucléosidiques
Dans des études menées chez des patients AgHBe-positifs et AgHBe-négatifs, aucune mutation de résistance à l’adéfovir n’a été observée à la semaine 48. Chez des patients AgHBe-négatifs, la probabilité cumulative de développer des mutations de résistance à l’adéfovir était de 3%, 11%, 18% et 29% à 96, 144, 192 et 240 semaines, respectivement. De plus, le développement à long terme (4 à 5 ans) d’une résistance à l’adéfovir dipivoxil était significativement plus rare chez les patients dont les taux sériques d’ADN du VHB étaient inférieurs aux limites de quantification (en dessous de 1’000 copies/ml) à la semaine 48, que chez les patients dont les taux sériques d’ADN du VHB étaient au-dessus de 1’000 copies/ml à la semaine 48. Chez les patients AgHBe-positifs, l’incidence des mutations de résistance à l’adéfovir était respectivement de 3%, 17% et 20% après une durée médiane d’exposition de 135, 189 et 235 semaines.
Dans une étude ouverte chez des patients en pré- ou post-transplantation hépatique, dont une infection au VHB résistant à la lamivudine était cliniquement démontrée, aucune mutation de résistance à l’adéfovir n’a été observée après 48 semaines. Après jusqu’à 3 ans d’exposition, aucun patient recevant à la fois l’adéfovir dipivoxil et la lamivudine n’a développé de résistance à l’adéfovir dipivoxil. Cependant, 4 patients ayant interrompu le traitement par la lamivudine ont développé la mutation rtN236T alors qu’ils recevaient l’adéfovir dipivoxil en monothérapie et tous ces patients ont présenté un rebond du VHB sérique.