Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: S01LA03
Pegaptanib ist ein pegyliertes, modifiziertes Oligonucleotid, das mit hoher Spezifität und Affinität an extrazellulären vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF)165 bindet und seine Aktivität hemmt. VEGF ist ein sekretiertes Protein, das die Angiogenese und Gefässpermeabilität sowie Entzündungen induziert. Von diesen Faktoren wird angenommen, dass sie zur Progression der exsudativen (feuchten) Form der altersbezogenen Makuladegeneration (AMD) beitragen. VEGF165 ist die VEGF-Isoform, die eine zentrale Rolle bei der pathologischen choroidalen Neovaskularisation spielt. Bei Tieren wurde die pathologische Neovaskularisation durch selektive VEGF-Hemmung mit Pegaptanib gleichermassen unterdrückt wie durch Hemmung aller VEGF-Isoformen, wobei Pegaptanib die normale Gefässbildung im Gegensatz zur Hemmung aller VEGF-Isoformen nicht beeinträchtigte.
Die Wirksamkeit von Macugen wurde im Rahmen von zwei kontrollierten, doppelblinden, randomisierten Studien mit einem geeigneten, identischen Studiendesign (EOP1003, EOP1004) an Patienten mit exsudativer AMD geprüft. Insgesamt wurden 1’208 Patienten rekrutiert und 1’190 Patienten mit einem medianen Alter von 77 Jahren behandelt (892 mit Macugen, 298 mit Placebo). Die Studienteilnehmer erhielten im Mittel 8,4 bis 8,6 Injektionen aus einer möglichen Gesamtanzahl von 9 Injektionen.
Die Patienten wurden randomisiert und entweder der Kontrollgruppe (Scheininjektion) oder einer Behandlung mit 0,3 mg, 1 mg oder 3 mg Macugen durch intravitreale Injektion alle 6 Wochen über 48 Wochen zugeordnet. Für die beiden Studien wurden Patienten mit einer grossen Bandbreite von AMD-Eigenschaften rekrutiert. Es waren zu Beginn der Studie alle untergeordneten Läsionstypen und Läsionsgrössen bis zu 12 Papillendurchmessern zugelassen, davon bis zu 50% einer subretinalen Blutung und/oder bis zu 25% fibrotischen Narben oder atrophischer Schädigung entsprechend. Die Patienten konnten zuvor einmal (8–13 Wochen vorher) mit photodynamischer Therapie (PDT) behandelt worden sein und wiesen am untersuchten Auge Ausgangswerte der Sehschärfe zwischen 20/40 und 20/320 auf. Als primärer Endpunkt für die Wirksamkeit wurde der Anteil Patienten festgelegt, die vom Beginn der Studie bis zu einer Untersuchung nach 54 Wochen weniger als 15 Buchstaben ihrer Sehschärfe auf der EDTRS-Tafel verloren. Bei Patienten mit überwiegend klassischen Läsionen durfte nach Ermessen des Prüfarztes zusätzlich eine photodynamische Therapie (PDT) mit Verteporfin durchgeführt werden.
In beiden Studien wurde für Macugen 0,3 mg in Bezug auf den primären Wirksamkeitsendpunkt ein statistisch signifikanter Nutzen durch die Behandlung festgestellt (70% bei Macugen 0,3 mg gegenüber 55% bei Scheinbehandlung, p <0,0001).
Der Nutzen der Behandlung mit Macugen war unabhängig von folgenden Parametern zu Beginn der Studie: untergeordneter Läsionstyp, Läsionsgrösse, Sehschärfe, Alter, Geschlecht, Irispigmentierung, Durchführung einer PDT (vor und/oder zu Beginn der Studie). Insgesamt wurde in wenigen Fällen eine zusätzliche PDT durchgeführt. Bei Patienten, die Placebo erhielten (75/296), wurden mehr PDTs durchgeführt als bei Patienten, die mit Macugen 0,3 mg behandelt wurden (58/294).
Die Dosierungen von 1 mg und 3 mg waren wirksam, zeigten aber keinen zusätzlichen klinischen Nutzen gegenüber der Dosierung von 0,3 mg.
Bei 6% der mit 0,3 mg Macugen behandelten Patienten wurde nach 54 Wochen eine Verbesserung der Sehschärfe um über 15 Buchstaben gegenüber dem Ausgangswert festgestellt (Placebo: 2%, p <0,05). Bei 33% der Patienten, die Macugen 0,3 mg erhielten, blieb die Sehschärfe gegenüber dem Ausgangswert unverändert oder verbesserte sich nach 54 Wochen (Placebo: 23%, p <0,05).
Bei den Patienten, die eine Placebobehandlung erhielten, war die Wahrscheinlichkeit eines schwerwiegenden Sehschärfeverlusts (≥30 Buchstaben Sehschärfe im Vergleich zum Ausgangswert) mehr als doppelt so hoch wie bei einer Behandlung mit Macugen 0,3 mg (22% gegenüber 10%, p <0,0001).
Bei den mit Macugen 0,3 mg behandelten Patienten bestand nach 54 Wochen eine geringere Wahrscheinlichkeit einer Sehschärfe von höchstens 20/200 als bei Placebobehandlung (38% gegenüber 56%, p <0,0001).
Am Ende des ersten Jahres (Woche 54) wurden 1053 der Patienten erneut randomisiert. Die Patienten der aktiven Therapie-Arme wurden randomisiert, die Behandlung fortzusetzen oder keine Weiterbehandlung bis zur Woche 102 mehr zu erhalten. Jene Patienten, die eine Scheininjektion erhielten, wurden auf einer 1:1:1:1:1-Basis erneut randomisiert, die Behandlung abzubrechen, mit der Scheintherapie fortzufahren oder eine der drei aktiven Behandlungen zu erhalten.
Verlauf der mittleren Sehschärfe gegenüber dem Ausgangswert (LOCF), kombinierte Daten, Patienten mit fortgeführter Behandlung oder Scheininjektion bzw. Abbruch der Scheininjektion:

N: Anzahl der eingeschlossenen Patienten.
Im Durchschnitt konnte der Behandlungsnutzen bis zur 102. Behandlungswoche aufrecht erhalten werden, wobei die Sehschärfe bei Patienten, die für eine Weiterbehandlung mit Pegaptanib randomisiert wurden, konstant blieb. Bei den Patienten, die nach einem Jahr für eine Beendigung der Therapie mit Pegaptanib randomisiert wurden, zeigte sich ein Verlust der Sehschärfe im zweiten Jahr.
Übersicht der mittleren Veränderung der Sehschärfe zwischen Ausgangswert und Woche 6, 12, 54 und 102 (LOCF)
EOP 1003

1. Jahr/          0,3 mg/    0,3 mg/    Scheininj./ 
2. Jahr           0,3 mg     keine      Scheininj.  
                             Therapie   oder keine  
                                        Therapie    
N                 67         66         54          
Mittlere                                            
Veränderung                                         
der Sehschärfe                                      
Woche 6           –1,9       –0,0       –4,4        
Mittlere                                            
Veränderung                                         
der Sehschärfe                                      
Woche 12          –4,3       –2,0       –4,8        
Mittlere                                            
Veränderung                                         
der Sehschärfe                                      
Woche 54          –9,6       –4,3       –11,7       
Mittlere                                            
Veränderung                                         
der Sehschärfe                                      
Woche 102         –10,8      –9,7       –13,1       

EOP 1004

1. Jahr/          0,3 mg/    0,3 mg/    Scheininj./ 
2. Jahr           0,3 mg     keine      Scheininj.  
                             Therapie   oder keine  
                                        Therapie    
N                 66         66         53          
Mittlere                                            
Veränderung                                         
der Sehschärfe                                      
Woche 6           –1,9       –2,0       –3,4        
Mittlere                                            
Veränderung                                         
der Sehschärfe                                      
Woche 12          –2,8       –2,2       –4,7        
Mittlere                                            
Veränderung                                         
der Sehschärfe                                      
Woche 54          –8,0       –7,6       –15,6       
Mittlere                                            
Veränderung                                         
der Sehschärfe                                      
Woche 102         –8,0       –12,7      –21,1       

Die Daten über zwei Jahre zeigten, dass die Behandlung mit Macugen so früh wie möglich begonnen werden sollte. Bei fortgeschrittener Erkrankung sollte vor Einleitung und Fortsetzung der Behandlung mit Macugen der zu erwartende Therapienutzen im Hinblick auf die Sehschärfe berücksichtigt werden.
Das Sicherheitsprofil war bei der begrenzten Anzahl Patienten, die Macugen mit begleitender PDT erhielten, und bei Patienten, die nur mit Macugen behandelt wurden, vergleichbar.
Ca. 94% (834/892) der mit Macugen behandelten Patienten waren ≥65 Jahre alt, und ca. 62% (553/892) waren ≥75 Jahre alt. Es wurde kein altersabhängiger Unterschied in Bezug auf die Wirksamkeit der Behandlung oder die systemische Exposition festgestellt.
Macugen ist nicht immunogen. Bei einer Behandlung mit Macugen beim Menschen wurden keine IgG-Antikörper gegen Macugen festgestellt.