Propriétés/Effets

Code ATC: S01LA03
Le pegaptanib est un oligonucléotide modifié pégylé qui se lie avec une haute spécificité et affinité au facteur de croissance vasculaire endothélial extracellulaire (VEGF165) en inhibant son activité. Le VEGF est une protéine secrétée qui induit une angiogenèse, une perméabilité vasculaire et une inflammation, tous ces facteurs étant considérés comme contribuant à la progression de la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). Le VEGF165 est l’isoforme du VEGF dont le rôle est central dans la néovascularisation oculaire pathologique. Chez l’animal, l’inhibition sélective du VEGF par le pegaptanib s’est révélée aussi efficace pour supprimer la néovascularisation pathologique que l’inhibition de toutes les isoformes du VEGF, mais le pegaptanib a épargné le système vasculaire normal, contrairement à l’inhibition de toutes les isoformes du VEGF.
L’efficacité de Macugen a été étudiée dans deux études identiques (EOP1003, EOP1004) randomisées, en double aveugle, contrôlées, menées sur des patients atteints de DMLA néovasculaire. Au total, 1’208 patients ont été recrutés et un total de 1’190 patients d’un âge médian de 77 ans ont été traités (892 par Macugen, 298 par placebo). Les patients participant à l’étude ont reçu en moyenne 8,4 à 8,6 injections sur un total de 9 injections possibles.
Les patients ont été randomisés dans le groupe de contrôle (injection intravitréenne simulée) ou dans le groupe traité par une injection intravitréenne de Macugen 0,3 mg, 1 mg ou 3 mg, toutes les 6 semaines pendant 48 semaines. Pour les deux études, les patients recrutés présentaient une large gamme de caractéristiques de dégénérescence maculaire avancée. Ont été admis au début de l’étude tous les sous-types de lésions et les lésions dont la taille allait jusqu’à 12 surfaces de disque, dont jusqu’à 50% présentaient une hémorragie sous-rétinienne et/ou jusqu’à 25% de cicatrices fibrotiques ou de lésions atrophiques. Les patients ont pu avoir une PDT préalable (8–13 semaines plus tôt). L’acuité visuelle initiale de l’oeil étudié était comprise entre 20/40 et 20/320. Comme critère de jugement principal d’efficacité, on a déterminé la proportion de patients qui avaient perdu moins de 15 lettres d’acuité visuelle sur le tableau EDTRS entre le début de l’étude et un examen pratiqué après 54 semaines. Chez les patients qui présentaient surtout des lésions classiques, une PDT supplémentaire avec vertéporfine a été réalisée après avis du médecin investigateur.
Dans les deux études, un bénéfice statistiquement significatif pour le critère de jugement principal a été mis en évidence pour le traitement par Macugen 0,3 mg (70% pour Macugen 0,3 mg contre 55% dans le groupe de traitement simulé, p <0,0001).
Le bénéfice tiré du traitement par Macugen était indépendant des paramètres suivants au début de l’étude: sous-type de lésion, taille de la lésion, acuité visuelle, âge, sexe, pigmentation de l’iris, réalisation d’une PDT (avant l’étude et/ou au début de l’étude). Au total, une PDT supplémentaire a été réalisée dans quelques cas. Un nombre plus grand de PDT a été réalisé chez les patients qui recevaient le placebo (75/296) que chez les patients traités par Macugen 0,3 mg (58/294).
Les doses de 1 mg et 3 mg étaient efficaces, mais n’ont pas apporté de bénéfice clinique supplémentaire par rapport à la dose de 0,3 mg.
Chez 6% des patients traités par Macugen 0,3 mg, on a noté après 54 semaines une amélioration de l’acuité de plus de 15 lettres par rapport à la valeur initiale (placebo: 2%, p <0,05). Chez 33% des patients recevant Macugen 0,3 mg, l’acuité visuelle est restée inchangée ou s’est améliorée par rapport à l’acuité initiale après 54 semaines (placebo: 23%, p <0,05).
Chez les patients qui avaient reçu un traitement placebo, la probabilité d’une perte de l’acuité visuelle grave (≥30 lettres d’acuité par rapport à l’acuité initiale) était le double de celle après un traitement par Macugen 0,3 mg (22% contre 10%, p <0,0001).
Chez les patients traités par Macugen 0,3 mg, il restait après 54 semaines une faible probabilité d’avoir une acuité visuelle de 20/200 maximum comparée au groupe placebo (38% contre 56%, p <0,0001).
À la fin de la première année (semaine 54), 1053 des patients ont été à nouveau randomisés. Les patients du groupe de traitement actif ont été randomisés vers la continuation ou non du traitement jusqu’à la semaine 102. Tous les patients qui avaient reçu une injection simulée ont été à nouveau randomisés sur une base 1/1/1/1/1, consistant à l’arrêt du traitement, à la poursuite du traitement simulé ou à recevoir un des trois traitements actifs.
Évolution des données combinées de l’acuité visuelle moyenne par rapport à la valeur initiale (LOCF) des patients continuant le traitement ou recevant une injection simulée ou arrêtant le traitement par l’injection simulée:

N: nombre de patients inclus.
En moyenne, le bénéfice du traitement s’est maintenu à la semaine 102 avec une préservation persistante de l’acuité visuelle chez les patients re-randomisés pour la poursuite du traitement par le pegaptanib. Les patients re-randomisés pour l’arrêt du traitement par le pegaptanib après 1 an ont présenté une perte de l’acuité visuelle durant la deuxième année.
Résumé des variations moyennes de l’acuité visuelle à partir de la valeur initiale jusqu’aux semaines 6, 12, 54 et 102 (LOCF)
EOP 1003

1 an/             0,3 mg/    0,3 mg/    Injection   
2 ans             0,3 mg     sans       simulée/    
                             traite-    injection   
                             ment       simulée ou  
                                        pas de      
                                        traitement  
N                 67         66         54          
Variation                                           
moyenne de                                          
l’AV semaine 6    –1,9       –0,0       –4,4        
Variation                                           
moyenne de                                          
l’AV semaine 12   –4,3       –2,0       –4,8        
Variation                                           
moyenne de                                          
l’AV semaine 54   –9,6       –4,3       –11,7       
Variation                                           
moyenne de                                          
l’AV semaine 102  –10,8      –9,7       –13,1       

EOP 1004

1 an/             0,3 mg/    0,3 mg/    Injection   
2 ans             0,3 mg     sans       simulée/    
                             traite-    injection   
                             ment       simulée ou  
                                        pas de      
                                        traitement  
N                 66         66         53          
Variation                                           
moyenne de                                          
l’AV semaine 6    –1,9       –2,0       –3,4        
Variation                                           
moyenne de                                          
l’AV semaine 12   –2,8       –2,2       –4,7        
Variation                                           
moyenne de                                          
l’AV semaine 54   –8,0       –7,6       –15,6       
Variation                                           
moyenne de                                          
l’AV semaine 102  –8,0       –12,7      –21,1       

Sur la période des deux ans, les données montrent que le traitement par Macugen doit être initié aussi précocement que possible. En cas de maladie avancée, avant l’instauration et la poursuite du traitement par Macugen, le bénéfice thérapeutique escompté sur l’acuité visuelle doit être pris en considération.
Le profil de sécurité d’emploi était comparable entre le nombre limité de patients qui ont reçu Macugen associé à la PDT et les patients qui ont été traités uniquement par Macugen.
Environ 94% (834/892) des patients traités par Macugen avaient ≥65 ans, et environ 62% (553/892) étaient âgés de ≥75 ans. Aucune différence liée à l’âge n’a été mise en évidence concernant l’efficacité du traitement ou l’exposition systémique.
Macugen n’est pas immunogène. Aucun anticorps IgG anti-Macugen n’a été mis en évidence chez des patients traités par Macugen.