AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Cisplatinum.
Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionskonzentrat.
Stechampullen zu 10 mg/20 ml, 25 mg/50 ml, 50 mg/100 ml (Konzentration = 0,5 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kombinationstherapie bei metastasierendem Hodenkarzinom, metastasierendem Ovarialkarzinom, Plattenepithelkarzinom im ORL-Bereich nach Resektion und/oder Strahlentherapie, Osteosarkom und kleinzelligem oder nichtkleinzelligem Lungenkarzinom in Ergänzung zur Operation oder Strahlentherapie.
Monotherapie bei Ovarialkarzinom nach Rezidiv auf nicht-cisplatinhaltige Vortherapie.
Monotherapie oder Kombinationstherapie bei Blasenkarzinom, wenn eine lokale Behandlung nicht mehr in Frage kommt.
Eine palliative Therapie mit Cisplatin ist als Mono- oder Kombinationstherapie bei Zervixkarzinom, Prostatakarzinom, Ösophaguskarzinom, Lymphomen, Sarkomen und malignem Melanom angezeigt, wenn andere Therapiemöglichkeiten nicht in Frage kommen.

Dosierung/Anwendung

Der Einsatz dieses Arzneimittels ist prinzipiell Ärzten und Pflegepersonal vorbehalten, die Erfahrung mit antineoplastischer Chemotherapie besitzen.
Die Verabreichung erfolgt ausschliesslich durch intravenöse Infusion nach vorheriger Verdünnung des Cisplatin-Mepha-Infusionskonzentrates (siehe «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung»).

Übliche Dosierung
Die häufigste Dosis in der Monotherapie beträgt 50–100 mg/m² Körperoberfläche als Einmalgabe oder je 15–20 mg/m²/Tag an 5 aufeinanderfolgenden Tagen. Nach jedem Behandlungszyklus ist ein Unterbruch von 4 Wochen unbedingt erforderlich.
Für die Dosierung bei den verschiedenen Indikationen ist die Spezialliteratur zu konsultieren.
Eine Wiederholung des Behandlungszyklus sollte nicht vor Normalisierung der Kreatininwerte und der Blutbildparameter durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hydratation, Diurese (zur Verminderung der Nephrotoxizität)
Vor, während und bis zu einem halben Tag nach der Behandlung müssen beim Patienten die Wasserzufuhr und die Diurese hoch sein. Die Urinmenge sollte 100–150 ml/h betragen. Dazu werden als Vorhydratation 2 Liter einer geeigneten Infusionslösung verabreicht, nach der Cisplatin-Behandlung wird 2,5 l/m²/24 h Infusionslösung verabreicht. Falls notwendig kann gegebenenfalls Mannitol verabreicht werden. Ebenso ist ein Verlust von Kalium und Magnesium zu kompensieren oder zu verhindern. Cisplatin darf niemals ohne angemessene Diurese verabreicht werden, ferner auch nicht in Lösungen ohne genügend Natriumchlorid (mindestens 0,3% NaCl, wegen Instabilität und Nephrotoxizität des Komplexes).

Prävention von Erbrechen
Vor der Behandlung sind Vorbeugungsmassnahmen gegen Erbrechen, das oft intensiv auftritt, zu treffen.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten: Bei älteren Patienten liegen keine Erfahrungen vor.
Kinder und Jugendliche: Zur Dosierung bei Kindern und Jugendlichen sollte die Spezialliteratur konsultiert werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Cisplatin oder anderen Platin-Derivaten, eingeschränkte Nierenfunktion (bestehend oder früher diagnostiziert), Exsikkose, schwere Störungen des Gehörs, schwere Leberfunktionsstörungen, Schwangerschaft, Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei reduzierten Knochenmarks-Reserven, bei peripheren Neuropathien und bei Stauungs-Herzinsuffizienz wird eine vorsichtige Behandlung empfohlen.
Eine sorgfältige Untersuchung des Gehörs inklusive Audiogramm sollte vor Behandlungsbeginn und vor jedem Zyklus erfolgen. Es ist derzeit nicht bekannt, ob die durch Cisplatin hervorgerufene Schädigung des Gehörs vollständig reversibel ist.
Es ist unerlässlich, vor und während der Behandlung – ganz besonders auch vor jedem Behandlungszyklus – Nierenfunktion, Serumkreatinin, Harnstoffstickstoffwerte, Kreatinin-Clearance, Magnesium-, Natrium-, Kalium- und Kalziumspiegel, das Blutbild und die Leberfunktion zu prüfen. Neurologische Kontrollen sind regelmässig vorzunehmen. Falls das Serum-Kreatinin an der Grenze des Normalbereiches liegt, wie auch bei älteren Patienten, ist die Kreatinin-Clearance regelmässig zu überprüfen. Im Verlaufe der Therapie ist das Blutbild jede Woche erneut zu untersuchen. Ein weiterer Behandlungszyklus kann nur in Frage kommen, wenn folgende Werte erreicht sind.
Serumkreatinin: ≤130 µmol/l bzw. 1,5 mg/100 ml.
Thrombozyten: >100’000/µl.
Leukozyten: >4’000/µl.
Audiometrie: normalisiert.
Bei Auftreten von Nieren-, schweren Leber- und schweren Hörstörungen ist die Behandlung abzubrechen (siehe «Kontraindikationen»).
Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impf­stoffen bei durch eine Chemotherapie (einschliesslich Cisplatin) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Cisplatin vermieden werden. Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz vermindert sein kann.
Bei Kindern und Jugendlichen liegen nur beschränkte Erfahrungen vor. Aus Einzelberichten ist bekannt, dass bei Kindern die Ototoxizität ausgeprägter ist als bei Erwachsenen.

Interaktionen

Die Kombination mit anderen myelotoxischen Substanzen verstärkt die Myelotoxizität.
Die manchmal auf die Therapie folgende Einschränkung der Nierenfunktion kann die Kinetik anderer durch die Niere ausgeschiedener Substanzen beeinflussen und dadurch deren Wirksamkeit und Toxizität verändern. Die durch Cisplatin bedingten tubulären Schädigungen beschleunigen die Ausscheidung gewisser anderer Substanzen.
Patienten, die Cisplatin erhalten, müssen nephrotoxische und ototoxische Arzneimittel – insbesondere Aminoglykoside, Cefalotin und Penicillamin – meiden.
Chelierende Substanzen, wie z.B. Penicillamin, dürfen während der Therapie mit Cisplatin nicht eingesetzt werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Antikonvulsiva kann deren Plasmaspiegel in einen subtherapeutischen Bereich absinken. Deren Dosis muss daher eventuell angepasst werden.
In einer randomisierten Studie bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom war die Dauer des Ansprechens auf die Cisplatin-Therapie durch gleichzeitige Gabe von Pyridoxin negativ beeinflusst.
Ein Raynaud-Phänomen kann in einer Kombinationstherapie mit Bleomycin oder Vinblastin auftreten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft: Es gibt Hinweise auf fötale Risiken bei Tieren (teratogen und fötotoxisch). Hierauf weisen ebenfalls Erfahrungen bei Menschen. Cisplatin-Mepha ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Patienten im geschlechtsreifen Alter sollen, falls eine Behandlung notwendig ist, während und bis zu 3 Monate nach einer Behandlung mit Cisplatin-Mepha eine zuverlässige antikonzeptionelle Methode anwenden. Patienten und Patientinnen sind über die notwendigen Verhütungsmassnahmen zu instruieren.
Stillzeit: Es wurde beschrieben, dass Cisplatin in die Muttermilch übertritt. Während einer Behandlung mit Cisplatin-Mepha darf deshalb nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten aus Studien über die Wirkung von Cisplatin auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen vor. Seit der Markteinführung deutet jedoch nichts darauf hin, dass Cisplatin die kognitiven Funktionen negativ beeinflusst. Aufgrund der gastrointestinalen Nebenwirkungen ist aber vom Führen eines Fahrzeugs und vom Bedienen von Maschinen direkt nach einer Cisplatin-Mepha-Infusion abzuraten.

Unerwünschte Wirkungen

Die meisten Nebenwirkungen sind dosisabhängig, sowohl bezüglich der Höhe der Einzeldosis als auch der kumulierten Gesamtdosis bei Mehrfachverabreichung.

Neoplasien
Selten: akute Leukämie (nach Kombinationstherapien).

Blut und lymphatisches System
Sehr häufig: Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie (25–30%).
Bei den Leukozyten wird der Nadir innerhalb von 2 Wochen, bei den Thrombozyten innerhalb von 3 Wochen nach der Behandlung erreicht; die meisten Patienten erholen sich innerhalb 5–6 Wochen nach der Behandlung.
Selten: Coombs-positive hämolytische Anämie, nach Absetzen reversibel.

Immunsystem
Selten: anaphylaktische Reaktion mit Tachykardie, Blutdruckabfall, Dyspnoe, Gesichtsödem, pfeifendem Atem etc. (können innerhalb weniger Minuten nach der Verabreichung auftreten).
Bei längerer Therapie kann es zur Immunsuppression kommen.

Nervensystem
Häufig: Periphere Neuropathien mit Parästhesien, Muskelschwäche, Kribbeln, Muskelkrämpfen und Verlust der Tastempfindung sind dosislimitierende Toxizitäts-Effekte von Cisplatin. Sie treten am häufigsten nach längerer Behandlung (4–7 Monate) mit kumulativer Dosis von 300–600 mg/m² auf, können jedoch auch nach einmaliger Verabreichung auftreten. Die Neurotoxizität kann noch mehrere Wochen nach der letzten Dosis auftreten und nach Absetzen der Behandlung fortschreiten. Das Lhermitte-Zeichen (Nackenbeugezeichen) wird häufig beobachtet, eine Myelopathie im Wirbelsäulenbereich und eine autonome Neuropathie wurden beobachtet. Die Behandlung sollte bei ersten Anzeichen von Neurotoxizität abgesetzt werden.
Sehr selten: Verlust des Geschmackssinns, epileptische Krampfanfälle, komatöse Zustände; diese Erscheinungen waren reversibel. Schwere Neuropathien und Muskelkrämpfe von kurzer Dauer sind bei Patienten aufgetreten, die Cisplatin in höherer Dosierung oder häufiger als empfohlen erhalten haben. Diese Neuropathien können irreversibel sein und sich als Parästhesien im Bein- und Handbereich, im Fehlen von Reflexen und Verlust der Propriorezeptoren und Wahrnehmung von Vibrationen äussern. Über einen Verlust der motorischen Funktion wurde ebenfalls berichtet.

Auge
Sehr häufig: dosisabhängiges verschwommenes Sehen und dosisabhängige veränderte Farb-Wahrnehmung (23%) mit Verlust der Farbunterscheidung im Blau-Gelb-Bereich; diese kann länger als ein Jahr persistieren.
Selten: Optikusneuritis, Papillenödem und kortikale Blindheit, nach sofortigem Absetzen der Therapie reversibel.

Gehör und Gleichgewichtsorgan
Sehr häufig: Tinnitus und Hörverlust für Frequenzen von 4000–8000 Hz (31%), bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen.
Gelegentlich: Taubheit, vestibuläre Toxizität (Schwindel).
Ein Hörverlust kann ein- oder zweiseitig sein, bei wiederholten Anwendungen verstärkt er sich und tritt häufiger auf. Die Ototoxizität kann bereits nach erstmaliger Gabe auftreten. Sie wird verstärkt durch vorherige oder gleichzeitige Bestrahlung des Schädels und dürfte mit der Höhe der maximalen Serumspiegel korrelieren.

Kardiovaskuläres System
Selten: Herzrhythmusstörungen, Herzversagen, Zunahme einerHerzinsuffizienz, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Apoplexie, arterielle und venöse Thrombosen, thrombotische Mikroangiopathie (hämolytisch-urämisches Syndrom), Arteriitis, Raynaud-Phänomen (bei Kombinationstherapie mit Bleomycin und Vinblastin).

Gastrointestinaltrakt
Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen bei den meisten Patienten in den ersten 4 h, Dauer bis 24 h, in gewissen Fällen bis zu einer Woche.
Übelkeit und Erbrechen können auch verzögert auftreten (Beginn oder Dauer 24 Stunden oder mehr nach Chemotherapie).
Selten: Diarrhö, erhöhte Serumamylase.

Leber
Selten: Erhöhung von Transaminasen und Bilirubin.
Sehr selten. Lebernekrosen.

Haut und Unterhautgewebe
Selten: Hautausschlag (Rash), Alopezie.

Nieren
Sehr häufig: Hyperurikämie (25–30%). Nephrotoxizität ohne genügende Wasserzufuhr und forcierte Diurese 25–33%, insbesondere bei wiederholter Verabreichung (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Selten: Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie, Hypomagnesiämie, Hypokalziämie mit Muskelkrämpfen (Tetanie) mit und ohne EKG-Veränderungen, ADH-Syndrom.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Selten: Schluckauf, Unwohlsein, Asthenie, Dehydration; bei versehentlicher extravasaler Gabe lokale Gewebereizungen wie schmerzhafte Entzündung, Erythem, Gewebezellulitis, Fibrose oder Nekrose.

Überdosierung

Eine Überdosierung bewirkt vor allem eine Knochenmarkdepression (Infektionen, Blutungen, etc.) und eine Niereninsuffizienz, die von Fall zu Fall behandelt werden müssen. In der Frühphase kann eine forcierte Diurese nützlich sein. Das Hauptproblem besteht im langfristigen Verbleib der Substanz in den Geweben.
Leberversagen, Taubheit, Toxizität am Auge (Ablösung der Netzhaut), unstillbares Erbrechen bzw. Brechreiz und/oder Neuritis sowie Tod infolge von Überdosierung sind auch beobachtet worden.
Wegen der hohen Proteinbindung scheint Hämodialyse, auch innerhalb der ersten 4 Stunden nach Überdosis durchgeführt, wenig effizient zu sein.
Bei einer Überdosierung sind je nach Bedarf allgemein symptomatische und unterstützende Massnahmen indiziert. Ein spezielles Antidot existiert nicht.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XA01
Cisplatin (Molekulargewicht 300,1) ist eine ebene, anorganische Metallkomplexverbindung mit einem Platin-Atom im Zentrum. Um dieses Pt-Kation liegen je 2 Chlor- und 2 Ammoniak-Liganden in cis-Position zueinander.
Der Wirkmechanismus hat Ähnlichkeiten mit demjenigen alkylierender Substanzen, indem Cisplatin Bindungen zwischen und innerhalb der DNA-Stränge bildet. Es bewirkt ebenfalls die Entstehung lateraler DNA-Ketten. Ferner hemmt Cisplatin den Einbau von DNA, RNA und Proteinvorläufern in Makromoleküle. Die Wirkung ist scheinbar unabhängig vom Zellzyklus.

Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil bei intravenöser Verabreichung ist biphasisch.
Werden gleiche Dosen Cisplatin durch rasche i.v.-Infusion oder durch Infusion über 2 bis 3 oder 24 h bei Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion verabreicht, so sind die jeweiligen Flächen unter der Plasmakurve (AUC) des nicht proteingebundenen Platins äquivalent.

Distribution
Das Distributionsvolumen von Platin bei Erwachsenen nach i.v.-Verabreichung von Cisplatin wurde mit 20–80 l/m² angegeben, mit einem Mittelwert von 41 l/m².
Cisplatin und die platinhaltigen Metaboliten werden rasch und in grossem Umfang an Gewebs- und Plasma-Proteine gebunden. Diese Proteinbindung scheint weitgehend irreversibel zu sein. Die Proteinbindung steigt mit der Zeit. Einige Stunden nach einer i.v.-Infusion von Cisplatin liegen weniger als 2–10% des Platins im Blut in ungebundener Form vor.
Platin kumuliert in Körpergeweben und kann bis 6 Monate nach der letzten verabreichten Dosis in vielen Geweben nachgewiesen werden.
In der Zerebrospinalflüssigkeit beträgt die Platin-Konzen­tration 2,5–5% der Konzentration im Blutplasma. Dies gilt jedoch bei Vorliegen eines Hirntumors oft nicht, da dieser die Permeabilität beträchtlich verändert, so dass im Tumor und im benachbarten Hirngewebe hohe Konzentrationen auftreten können.

Metabolismus
Der Metabolismus von Cisplatin ist noch nicht geklärt. Bis heute gibt es keine Anzeichen dafür, dass der Abbau enzymatisch erfolgt. Es wird angenommen, dass die Chlorid-Liganden hydrolytisch abgespalten und durch Wassermoleküle ersetzt werden, wobei positiv geladene Platin-Komplexe entstehen, die mit nukleophilen funktionellen Gruppen reagieren.

Elimination
Die Ausscheidung geschieht renal, vor allem glomerulär aber ebenfalls tubulär.
Totales Platin wird mit einer initialen Halbwertszeit (t) von 25–49 Min. aus dem Plasma entfernt (Verteilungsphase). Die terminale Halbwertszeit (t) des totalen Platins (nach der Verteilungsphase) beträgt 58–73 h. Die Halbwertszeit des an Plasmaprotein gebundenen Platins beträgt mindestens 5 Tage.
Innerhalb von 24 Stunden werden 10–40% des Platins mit dem Urin ausgeschieden, wobei während der ersten Stunde vor allem Cisplatin ausgeschieden wird. Nur 27 bis 43% von radioaktiv markiertem Cisplatin werden innert 5 Tagen nach einer Verabreichung im Urin wiedergefunden. Die biliäre und fäkale Elimination von Platin scheint unbedeutend zu sein.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz ist die Ausscheidungsdauer beträchtlich verlängert.

Präklinische Daten

Cisplatin wirkt bei Bakterien mutagen und verursacht in Tierzellen Chromosomenaberrationen. In Tierversuchen zeigte Cisplatin karzinogene Eigenschaften. Bei Mäusen ist Cisplatin teratogen und embryotoxisch.

Sonstige Hinweise

Im Kontakt mit Aluminium kann Cisplatin einen schwarzen Niederschlag bilden. Aluminium enthaltende Ausrüstung – Spritzen, Nadeln, i.v. Geräte, Katheter, etc. – sind deshalb zu meiden.

Haltbarkeit/Besondere Lagerungshinweise
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Cisplatin-Mepha ist in der Originalverpackung vor Licht geschützt und bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufzubewahren.
Nicht einfrieren.
Cisplatin-Mepha enthält kein Konservierungsmittel. Nach Anbruch der Stechampulle ist die Lösung aus mikrobiologischen Gründen vorzugsweise sofort zu verwenden, allfällige Reste sind fachgerecht zu entsorgen. Falls erforderlich kann das restliche Cisplatin-Mepha in der ursprünglichen Stechampulle und in der Originalverpackung vor Licht geschützt bis zu 24 Std. im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden.
Nach Verdünnung mit 0,9%iger Natriumchloridlösung sowie mit gemischter Lösung, die 5% Glukose und mindestens 0,3% Natriumchlorid enthält (siehe «Hinweise für die Handhabung») ist die Gebrauchslösung vor Licht geschützt während 24 Stunden bei Raumtemperatur (15–25 °C) physikalisch und chemisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort nach Zubereitung verwendet werden; falls dies nicht möglich ist, soll sie bis zur Verwendung im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden.
Allfällige Reste sind fachgerecht zu entsorgen.

Hinweise für die Handhabung
Bei der Handhabung von Cisplatin-Mepha, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung
Cisplatin-Mepha wird als rasche oder längerdauernde i.v. Infusion verabreicht.
Die rasche Infusion erfolgt innert 30 Min. oder weniger. Das Infusionskonzentrat in der Stechampulle wird mit einer 0,9%igen Natriumchloridlösung oder mit einer gemischten Lösung, die 5% Glukose und mindestens 0,3% Natriumchlorid enthält, verdünnt. Die Konzentration soll <100 mg Cisplatin/250 ml betragen. Für eine längerdauernde Infusion über 1–8 Stunden wird das Infusionskonzentrat 1–2 l physiologischer Kochsalzlösung zugegeben.
Cisplatin kann mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 1 mg/Min. verabreicht werden. Alternativ kann Cisplatin über 6–8 Stunden mit ausreichend Flüssigkeit verabreicht werden, damit eine ausreichende Urinausscheidung während und nach der Verabreichung erhalten bleibt.
Hydratation: siehe «Dosierung/Anwendung».
Die Extravasation kann schmerzhafte Entzündungen oder Nekrosen hervorrufen. Um die Einstichstelle herum können gelegentlich Schmerzen oder ein Erythem auftreten. Aus Sicherheitsgründen ist eine unverdünnte Infusion zu vermeiden.

Zulassungsnummer

57529 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Aesch/BL.

Stand der Information

Mai 2009.