Pharmakokinetik

Nach oraler Gabe wird Carvedilol rasch resorbiert. Carvedilol ist ein Substrat des intestinalen Effluxtransporters P-Glykoprotein, das eine wichtige Rolle für die Bioverfügbarkeit von gewissen Medikamenten spielt.
Maximale Plasmaspiegel werden nach ca. 1–2 Stunden erreicht. Bei einem ausgeprägten First-pass Metabolismus beträgt die absolute Bioverfügbarkeit etwa 25% (12–49%). Die First-pass Extraktion ist stereospezifisch: die Bioverfügbarkeit des R-Enantiomers (alpha 1-blockierende Aktivität) ist etwa 2,5-mal höher als diejenige des S-Enantiomers (beta- und alpha 1-blockierende Aktivität).
Gleichzeitige Nahrungseinnahme beeinflusst die Bioverfügbarkeit nicht, jedoch wird die tmax verzögert.
Carvedilol ist hoch lipophil.
Bei bestimmungsgemässem Gebrauch ist eine Kumulation von Carvedilol bei Dauertherapie unwahrscheinlich.
Distribution
Das Verteilungsvolumen (VDss) beträgt etwa 2 l/kg. Carvedilol wird zu 98% an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Carvedilol wird in allen untersuchten Tierspezies und auch beim Menschen fast vollständig in derLeber durch Oxidation und Konjugation zu einer Vielzahl von Metaboliten abgebaut.
Der oxidative Metabolismus von Carvedilol ist stereoselektiv. Das R-Enantiomer wird vorwiegend durch CYP2D6 und CYP1A2 metabolisiert, während das S-Enantiomer hauptsächlich durch CYP2C9 und in einem geringeren Ausmass durch CYP2D6 metabolisiert wird. Andere am Metabolismus von Carvedilol beteiligte CYP450-Isoenzyme umfassen CYP3A4, CYP2E1 und CYP2C19.
Die maximale Plasmakonzentration von R-Carvedilol ist ungefähr zweimal höher als diejenige von S-Carvedilol.
Das R-Enantiomer wird vorwiegend durch Hydroxylierung metabolisiert.
Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern (vom Spartein- und Debrisoquin-Typ) kann es zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Carvedilol, vor allem des R-Enantiomers, kommen, was zu einer Zunahme der α-Blockierungsaktivität führt.
Durch Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring entstehen 3 aktive Metaboliten mit beta-blockierenden Eigenschaften. Der 4-Hydroxyphenol-Metabolit ist im Tier ungefähr 13× stärker als Carvedilol bezüglich seiner beta-blockierenden Eigenschaften. Im Vergleich zu Carvedilol zeigen die 3 Hauptmetaboliten eine schwache vasodilatatorische Aktivität. Die Plasmaspiegel Cmax der aktiven Metaboliten beliefen sich jeweils nach 1 Stunde auf folgende Werte: M2 3,9 ng/ml, M4 4,1 ng/ml, M5 3,3 ng/ml (ca. 20% derjenigen von Carvedilol, Cmax 49 ng/ml).
Zusätzlich sind 2 Hydroxy-Carbazol-Metabolite sehr starke Antioxidantien, welche diesbezüglich eine 30–80fach stärkere Aktivität aufweisen als Carvedilol.
Elimination
Nach oraler Gabe beträgt die Halbwertszeit von Carvedilol etwa 6–10 Stunden. Die Plasmaclearance liegt bei 590 ml/min. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend biliär und über den Stuhl. Weniger als 2% der unveränderten Substanz werden über den Urin ausgeschieden, ca. 15% in Form von Metaboliten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Unter einer Langzeittherapie mit Carvedilol wird weder die Autoregulation der Nierendurchblutung noch die glomeruläre Filtration beeinträchtigt.
Bei Hypertonikern mit Niereninsuffizienz sind keine signifikanten Änderungen der Eliminationshalbwertzeit und der maximalen Plasmakonzentration zu beobachten. Die AUC ist jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion um 40–50% erhöht. Die renale Ausscheidung der Muttersubstanz nimmt bei Patienten mit Niereninsuffizienz ab; die Veränderung der pharmakokinetischen Parameter ist jedoch gering.
In mehreren offenen Studien wurde gezeigt, dass Carvedilol bei Patienten mit renaler Hypertonie ein wirksames Mittel ist. Das gleiche gilt für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, Dialyse-Patienten und Nierentransplantierte. Nach einer Applikation von 10 mg Carvedilol per os konnte eine maximale Plasmakonzentration nach 1–5 Stunden sowohl an Dialysetagen wie an «dialysefreien» Tagen festgestellt werden. Nach 24 Stunden konnte keine Substanz im Plasma mehr nachgewiesen werden.
Carvedilol führt sowohl an Dialysetagen als auch an dialysefreien Tagen zu einer stufenweisen Abnahme des Blutdrucks. Die blutdrucksenkende Wirkung ist mit der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachteten Wirkung vergleichbar. Carvedilol wird während der Dialyse nicht eliminiert, da es – möglicherweise wegen seiner hohen Plasmaeiweissbindung – die Dialysemembran nicht passiert.
Die in Vergleichsstudien mit Hämodialysepatienten gewonnenen Erkenntnisse belegen, dass Carvedilol Diltiazem hinsichtlich Wirksamkeit bei stiller Ischämie überlegen ist.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit Leberzirrhose ist die systemische Verfügbarkeit des Arzneimittels wegen eines geringeren First-pass-Effekts um bis zu 80% höher. Carvedilol ist daher bei Patienten mit klinisch manifester Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Patienten mit Herzinsuffizienz
In einer Studie mit 24 herzinsuffizienten Patienten war die Clearance von R- und S-Carvedilol signifikant geringer als vorgängig für gesunde Freiwillige abgeschätzt. Diese Resultate weisen darauf hin, dass die Pharmakokinetik von R- und S-Carvedilol durch eine Herzinsuffizienz signifikant verändert wird.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Carvedilol wird durch das Alter der Patienten beeinflusst. Die Plasmakonzentrationen von Carvedilol sind ca. 50% höher bei älteren Patienten als bei jungen Patienten. Bei älteren Patienten können die Cmax und die AUC erhöht sein, eine Dosisanpassung sollte in diesem Fall durchgeführt werden.
Kinder und Jugendliche
Über die Pharmakokinetik bei unter 18-jährigen Patienten liegen nur begrenzt Daten vor.
Diabetiker
Bei Hypertonikern mit nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus hatte Carvedilol weder einen Einfluss auf die Nüchtern- und die postprandialen Blutzuckerwerte noch auf das glykolysierte Hämoglobin A1. Eine Dosisänderung der Antidiabetika war ebenfalls nicht erforderlich.
Bei Patienten mit nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus hatte Carvedilol keine statistisch signifikante Wirkung auf den Glukosetoleranztest. Bei nicht diabetischen Hypertonikern mit verminderter Insulinansprechbarkeit (Syndrom X) führte Carvedilol zu einer leichten Besserung der Insulinansprechbarkeit. Dieselben Ergebnisse wurden bei Hypertonikern mit nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus ermittelt.