Pharmacocinétique

Après administration orale, le carvédilol est rapidement absorbé. Le carvédilol est un substrat du transporteur d’efflux intestinal appelé glycoprotéine P qui joue un rôle important pour la biodisponibilité de certains médicaments.
Les pics plasmatiques sont atteints au bout d’environ 1–2 heures. En raison du métabolisme marqué lors du premier passage hépatique, la biodisponibilité absolue est de l’ordre de 25% (12–49%). L’extraction de premier passage est stéréospécifique: la biodisponibilité de l’énantiomère R (activité alpha-1 bloquante) est à peu près 2,5 fois plus élevée que celle de l’énantiomère S (activité bêtabloquante et alpha-1 bloquante).
La biodisponibilité n’est pas modifiée par l’ingestion simultanée d’aliments, mais la tmax est retardée.
Carvedilol-Teva est hautement lipophile.
Lorsque l’utilisation du produit est conforme aux prescriptions, une accumulation de Carvedilol-Teva lors de traitement continu est improbable.
Distribution
Le volume de distribution à l’état d’équilibre (VDss) est de l’ordre de 2 l/kg. Le carvédilol est lié à 98% aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Chez toutes les espèces animales étudiées ainsi que chez l’être humain, le carvédilol subit une dégradation presque totale dans le foie par oxydation et par conjugaison en un grand nombre de métabolites.
Le métabolisme oxydatif du carvédilol est stéréosélectif. L’énantiomère R est métabolisé de façon prépondérante par le CYP2D6 et le CYP1A2 alors que l’énantiomère S est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une plus faible mesure par le CYP2D6. Les autres isoenzymes du CYP450 impliqués dans le métabolisme du carvédilol comprennent le CYP3A4, le CYP2E1 et le CYP2C19.
La concentration plasmatique maximale du R-carvédilol est environ deux fois plus élevée que celle du S-carvédilol.
L’énantiomère R est métabolisé de façon prépondérante par hydroxylation.
Chez les métaboliseurs lents pour le CYP2D6 (de type spartéine/débrisoquine), une élévation de la concentration plasmatique de carvédilol peut se produire, avant tout pour l’énantiomère R, ce qui entraîne un accroissement de l’activité du bloc α.
Sous l’effet d’une déméthylation et d’une hydroxylation au niveau de l’anneau phénol, il se forme 3 métabolites actifs aux propriétés bêtabloquantes. Chez l’animal, le 4-hydroxyphénol est environ 13 fois plus puissant que le carvédilol a en ce qui concerne ses propriétés bêtabloquantes. Par comparaison avec le carvédilol, les 3 principaux métabolites ont une faible activité vasodilatatrice. Au bout d’une heure, les concentrations plasmatiques Cmax des métabolites actifs ont été respectivement les suivantes: M2: 3,9 ng/ml; M4: 4,1 ng/ml; M5: 3,3 ng/ml (environ 20% de celles du carvédilol, Cmax 49 ng/ml).
En outre, 2 métabolites hydroxy-carbazoles sont de très puissants antioxydants, dont l’activité à cet égard est 30–80 fois plus élevée que celle du carvédilol.
Elimination
Après administration orale, la demi-vie d’élimination du carvédilol est de l’ordre de 6–10 heures. La clairance plasmatique est d’environ 590 ml/min. L’excrétion est essentiellement biliaire et dans les selles. Dans l’urine, moins de 2% sont éliminés sous forme inchangée et environ 15% sous forme de métabolites.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sous traitement au long cours par le carvédilol, ni l’autorégulation de la perfusion rénale ni la filtration glomérulaire ne sont perturbées.
Aucun changement significatif concernant la demi-vie d’élimination ou la concentration plasmatique maximale n’est observé chez les insuffisants rénaux hypertendus. Les insuffisants rénaux présentent toutefois une augmentation de l’AUC de 40–50%. L’élimination rénale de la substance mère diminue chez les insuffisants rénaux mais les modifications des paramètres pharmacocinétiques sont cependant faibles.
Plusieurs études ouvertes ont montré que le carvédilol était efficace chez les patients souffrant d’hypertension rénale. Cela vaut également pour les insuffisants rénaux chroniques, les patients dialysés et les transplantés rénaux. Après administration de 10 mg de carvédilol par voie orale, la concentration plasmatique maximale a été observée après 1–5 heures, tant les jours de dialyse que les jours sans dialyse. Au bout de 24 heures, aucune trace de la substance n’a plus pu été décelée dans le plasma.
Le carvédilol entraîne une diminution par paliers de la pression artérielle, aussi bien les jours de dialyse que les jours sans dialyse. L’effet antihypertensif est comparable à l’effet observé chez les patients ayant une fonction rénale normale. Le carvédilol n’est pas éliminé durant la dialyse car il ne passe pas la membrane de dialyse, peut-être en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques.
Les connaissances acquises lors d’études comparatives chez les patients hémodialysés prouvent que le carvédilol est supérieur au diltiazem en cas d’ischémie silencieuse.
Insuffisants hépatiques
Chez les patients souffrant d’une cirrhose du foie, la disponibilité systémique du médicament est jusqu’à 80% plus élevée en raison du faible effet de premier passage. Par conséquent, le carvédilol est contre-indiqué chez les patients souffrant d’une atteinte hépatique manifeste sur le plan clinique (voir sous «Contre-indications»).
Patients insuffisants cardiaques
Au cours d’une étude conduite avec 24 patients insuffisants cardiaques, la clairance du R- et du S-carvédilol était significativement plus basse que ce qui avait auparavant été estimé pour les volontaires sains. Ces résultats indiquent que la pharmacocinétique du R- et du S-carvédilol est significativement modifiée par une insuffisance cardiaque.
Patients âgés
La pharmacocinétique du carvédilol est influencée par l’âge des patients. La concentration plasmatique du carvédilol est d’environ 50% plus élevée chez les patients âgés que chez les patients jeunes. Chez les patients âgés, la Cmax et l’AUC peuvent être augmentées; une adaptation de la posologie s’avère alors nécessaire.
Enfants et adolescents
On ne dispose que de données limitées concernant la pharmacocinétique du carvédilol chez les patients de moins de 18 ans.
Diabétiques
Chez les hypertendus atteints de diabète sucré non insulinodépendant, la carvédilol n’a eu aucun effet sur la glycémie à jeun, sur la glycémie postprandiale et sur l’hémoglobine glycosylée HbA. Une modification posologique des antidiabétiques n’est donc pas nécessaire.
Chez les patients atteints de diabète sucré non insulinodépendant, le carvédilol n’a pas eu d’effet statistiquement significatif sur le test de tolérance au glucose. Chez les hypertendus non diabétiques présentant une diminution de la réponse à l’insuline (syndrome X), le carvédilol a légèrement amélioré la sensibilité à l’insuline. Les mêmes résultats ont été rapportés chez les hypertendus atteints de diabète sucré non insulinodépendant.