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Information for professionals for Rasilez:Future Health Pharma GmbH
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09XA02
Pharmakotherapeutische Gruppe: Renininhibitor.
Wirkungsmechanismus
Rasilez ist ein oral aktiver, nicht-peptidischer, potenter und selektiver direkter Inhibitor des humanen Renins. Rasilez wirkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), indem es an das Enzym Renin bindet und so die Konversion von Angiotensinogen zu Angiotensin I verhindert. Es senkt so die Reninaktivität und die Spiegel von Angiotensin I und Angiotensin II im Plasma.
Pharmakodynamik
Renin wird von der Niere als Reaktion auf eine Abnahme des Blutvolumens und der Nierendurchblutung sezerniert. Diese Reaktion initiiert einen Zyklus, der das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) und eine homöostatische Feedback-Schlaufe einschliesst. Renin spaltet Angiotensinogen und generiert so das inaktive Dekapeptid Angiotensin I (Ang I). Ang I wird durch das Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) und durch andere Nicht-ACEStoffwechselwege in das aktive Oktapeptid Angiotensin II (Ang II) übergeführt. Ang II ist ein potenter Vasokonstriktor und führt zur Freisetzung von Katecholaminen aus dem Nebennierenmark und aus präsynaptischen Nervenendigungen. Zudem fördert es die Aldosteronsekretion und die Natriumrückresorption. Diese Effekte führen insgesamt zu einer Erhöhung des Blutdruckes. Chronische Erhöhung von Ang II führt zu einer Freisetzung von Markern und Mediatoren für Entzündung und Fibrose, was schliesslich zu einem Endorganschaden führt. Ang II inhibiert auch die Reninfreisetzung und sorgt hiermit für ein negatives Feedback. Eine erhöhte Plasma-Reninaktivität (PRA) ist unabhängig davon mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko bei hyper- und normotensiven Patienten assoziiert.
Alle Substanzen, die dieses System inhibieren, darin eingeschlossen Renininhibitoren, unterdrücken die negative Feedback-Schlaufe, was zu einem kompensatorischen Anstieg der Plasma-Reninkonzentration führt. Wenn dieser Anstieg unter der Therapie mit einem ACEHemmer oder mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker (ARB) erfolgt, ist er von einer erhöhten PRA begleitet. Während der Behandlung mit Aliskiren hingegen werden die Wirkungen auf die Feedback-Schlaufe neutralisiert. Als Folge davon sind sowohl PRA, Ang I als auch Ang II verringert, unabhängig ob Aliskiren als Monotherapie oder in Kombination mit anderen antihypertensiven Wirkstoffen eingesetzt wird.
Die Behandlung mit Rasilez senkt die PRA bei hypertensiven Patienten. In klinischen Studien reichte die Abnahme von PRA von 50 bis 80%. Ähnliche Erniedrigungen wurden gefunden, wenn Aliskiren mit anderen antihypertensiven Arzneimitteln kombiniert wurde.
Klinische Wirksamkeit
Bei hypertensiven Patienten bewirkt Rasilez eine dosisabhängige, langandauernde Senkung des systolischen wie auch des diastolischen Blutdruckes. Eine einmal tägliche Verabreichung von Rasilez in Dosen von 150 mg und 300 mg sorgte für eine wirksame Senkung des Blutdruckes über das gesamte Dosisintervall von 24 Stunden (wobei auch der Nutzen am frühen Morgen noch vorhanden war). Der Tal-Spitzen-Quotient (Trough-to-peak-Ratio) betrug für den diastolischen Blutdruck bei einer Dosis von 300 mg 98%. Nach zwei Wochen wurden 85 bis 90% der maximalen blutdrucksenkenden Wirkung beobachtet. Die blutdrucksenkende Wirkung hielt bei Patienten, die bis zu einem Jahr behandelt wurden, an. Dies konnte durch einen statistisch signifikanten Unterschied zu Placebo vier Wochen nach randomisiertem Absetzen gezeigt werden. Bei Absetzen der Behandlung kehrte der Blutdruck im Verlaufe von mehreren Wochen allmählich zu den Ausgangswerten zurück, ohne dass es Anzeichen eines Reboundeffektes für den Blutdruck oder für PRA gegeben hätte.
Bei Patienten, die in kontrollierten Studien behandelt wurden, gab es keine Hinweise auf eine Hypotonie nach der ersten Dosis oder auf eine Beeinflussung des Pulses. Gelegentlich (0.1%) wurde bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie unter Rasilez eine starke Hypotonie beobachtet. Hypotonie wurde gelegentlich (<1%) auch während einer Kombinationstherapie mit anderen antihypertensiven Substanzen beobachtet.
In kontrollierten Studien war die blutdrucksenkende Wirkung von Rasilez in Kombination mit Hydrochlorothiazid additiv, und die Kombination war gut verträglich. Bei Patienten, die auf eine Behandlung mit dem Kalzium-Kanal-Blocker (CCB) Amlodipin in einer Dosierung von 5 mg ungenügend angesprochen hatten, zeigte Rasilez 150 mg ebenfalls eine additive blutdrucksenkende Wirkung und war gut verträglich. Die Wirksamkeit war derjenigen mit 10 mg Amlodipin ähnlich, die Inzidenz an Ödemen war aber geringer (Aliskiren/Amlodipin 2.1% versus Amlodipin 11.2%).
Rasilez zeigt eine vergleichbare blutdrucksenkende Wirkung wie andere Klassen von antihypertensiven Substanzen, darin eingeschlossen ACE-Hemmer, Angiotensin II Rezeptor Blocker (ARB) und CCB.
Die antihypertensive Wirkung von Rasilez und Hydrochlorothiazid (HCTZ) wurde in einer 26-wöchigen, randomisierten, doppelblinden Studie verglichen, mit der Möglichkeit der zusätzlichen Gabe von Amlodipin. Nach zwölf Wochen unter Aliskiren 300 mg oder HCTZ 25 mg als Monotherapie betrug die Reduktion des Blutdruckes (systolisch/diastolisch) vom Ausgangswert 17.0/12.3 mmHg für Aliskiren und 14.4/10.5 mmHg für HCTZ. Am Endpunkt wurde eine Reduktion des Blutdruckes (systolisch/diastolisch) vom Ausgangswert von 19.6/14.2 mmHg unter der Behandlung mit Aliskiren 300 mg und von 17.9/13.0 mmHg unter der Behandlung mit HCTZ 25 mg erreicht.
Bei adipösen hypertensiven Patienten, die mit HCTZ ungenügend behandelt wurden, führte Rasilez zu einer zusätzlichen Senkung des Blutdruckes. Diese Blutdrucksenkung war vergleichbar mit derjenigen, die durch zusätzliche Gabe von Irbesartan oder Amlodipin erreicht wird.
Die antihypertensive Wirkung von Rasilez war unabhängig von Alter, Geschlecht, Body Mass Index oder Ethnie.
In einer 9-monatigen Studie bei 901 älteren Patienten (≥65 Jahre) mit essenzieller systolischer Hypertonie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer Therapie auf Aliskiren-Basis mit einer Therapie auf Ramipril-Basis verglichen. Die Patienten erhielten 36 Wochen lang täglich 150 mg oder 300 mg Aliskiren bzw. 5 mg oder 10 mg Ramipril mit einer optionalen Zusatztherapie aus Hydrochlorothiazid (12.5 mg oder 25 mg) in Woche 12 und Amlodipin (5 mg oder 10 mg) in Woche 22. Im Lauf der 12 Wochen wurde mit der Aliskiren-Monotherapie eine mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks um 14.0/5.1 mmHg erreicht, verglichen mit 11.6/3.6 mmHg bei Gabe von Ramipril. Die Unterschiede des systolischen bzw. des diastolischen Blutdrucks waren statistisch signifikant. Nach 12 Wochen benötigten 46.3% der Patienten in der mit Aliskiren behandelten Gruppe eine Zusatzbehandlung mit Hydrochlorothiazid, dagegen 55.5% der Patienten in der mit Ramipril behandelten Gruppe. Nach 22 Wochen benötigten 11.5% der Patienten in der mit Aliskiren behandelten Gruppe eine Zusatzbehandlung mit Amlodipin, dagegen 15.7% der Patienten in der mit Ramipril behandelten Gruppe. Die Verträglichkeit war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar, jedoch wurde unter Ramipril häufiger über Husten berichtet als unter Aliskiren (14.2% vs. 4.4%). Das häufigste unerwünschte Ereignis bei Gabe von Aliskiren war Durchfall (6.6% vs. 5.0% unter Ramipril).
In einem doppelblinden RCT mit insgesamt 1‘181 Patienten wurde die antihypertensive Wirksamkeit einer Triple-Therapie mit Aliskiren/Amlodipin/Hydrochlorothiazid gegenüber drei verschiedenen Dual-Therapien verglichen. Eine einmal tägliche Verabreichung von 300 mg Aliskiren mit 10 mg Amlodipin und 25 mg Hydrochlorothiazid bei Patienten mit mässiger bis schwerer Hypertonie führte zu statistisch signifikanten mittleren Blutdrucksenkungen (systolisch/diastolisch) von 37.9/20.6 mmHg verglichen mit 31.4/18.0 mmHg unter Aliskiren/Amlodipin 300/10 mg, 28.0/14.3 mmHg unter Aliskiren/Hydrochlorothiazid 300/25 mg und 30.8/17.0 mmHg unter Amlodipin/Hydrochlorothiazid 10/25 mg. Bei Patienten mit schwerer Hypertonie (mittlerer systolischer Blutdruck ≥180 mmHg) war die Blutdrucksenkung der Kombination Aliskiren/ Hydrochlorothiazid/Amlodipin 49.5/22.5 mmHg verglichen mit 38.1/17.6 mmHg unter Aliskiren/Amlodipin 300/10 mg, 33.2/14.3 mmHg unter Aliskiren/Hydrochlorothiazid 300/25 mg und 39.9/17.8 mmHg unter Amlodipin/Hydrochlorothiazid 10/25 mg. Die häufigste unerwünschte Wirkung war das Auftreten peripherer Ödeme.
In einer 54-wöchigen 1:1 randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Parallelgruppenstudie der Phase IV wurden Aliskiren (300 mg) und Ramipril (10 mg) bzgl. ihrer gastrointestinalen Sicherheit und Verträglichkeit bei 50-jährigen Patienten mit essenzieller Hypertonie verglichen. Das Ziel der Studie war die Evaluierung der Kolonpathologie, die als kombinierter Endpunkt (hyperplastische Polypen, entzündliche Polypen, adenomatöse Polypen oder Karzinome) definiert war. Es wurden insgesamt 1‘118 Patienten eingeschlossen, 774 Patienten nahmen an der doppelblinden Behandlungsphase teil, die von 578 Patienten mit einer zweiten Kolonoskopie abgeschlossen wurde.
Die Scores der mukosalen Hyperplasie und der Dysplasie sowie der Schweregrad der Entzündung waren zu Studienbeginn niedrig und erhöhten sich in keiner der beiden Behandlungsgruppen. Die Anzahl der Patienten mit Läsionen zu Studienbeginn war in beiden Gruppen vergleichbar (37.4% und 38.2% für Aliskiren bzw. Ramipril). Das relative Risiko für das Vorkommen eines anomalen Befunds lag in der Aliskiren-Behandlungsgruppe im Vergleich zu der Ramipril-Behandlungsgruppe bei unter 2 (RR = 1.03, p <0.0001).
Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen und von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war in beiden Behandlungsgruppen generell vergleichbar. In der mit Ramipril behandelten Gruppe entwickelten mehr Patienten einen Husten (12.0%) als in der mit Aliskiren behandelten Gruppe (3.7%). Durchfall trat in beiden Behandlungsgruppen mit ähnlicher Inzidenz auf. Unter Aliskiren kam es häufiger zu einem Angioödem bzw. zu angioödemartigen Ereignissen (einschliesslich Handödemen) als unter Ramipril. Kolorektale Ereignisse von besonderer Relevanz, einschliesslich blutigem Durchfall (schwer) und Blut im Stuhl in zwei Fällen in der Ramipril-Gruppe und Rektal-/Analblutung bzw. Hämatochezie in der Aliskirengruppe, waren in der Aliskirengruppe häufiger (2.1%) als in der Ramipril-Gruppe (0.5%).
In der doppelblinden, randomisierten ALTITUDE Studie wurde Aliskiren versus Placebo bei N=8‘606 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und chronischer Niereninsuffizienz (Albuminurie und/oder GFR <60 ml/min/1.73 m2) untersucht. Etwa die Hälfte der Patienten hatten eine vorbekannte kardiovaskuläre Erkrankung. Jeder Patient hatte entweder einen ACE-Hemmer oder Angiotensin II Rezeptor Blocker (ARB) in seiner Standardmedikation. Primärer Endpunkt der Studie war die Inzidenz von kardiovaskulären oder renalen Komplikationen. Aliskiren wurde in einer Dosis von 150 mg (erste 4 Studienwochen) bzw. 300 mg/Tag dosiert. Die Studie wurde frühzeitig abgebrochen, da sich keine Hinweise auf eine Überlegenheit von Aliskiren versus Placebo zeigten (HR 1.09, 95%-CI 0.97-1.22). Zudem wiesen die Daten auf eine erhöhte Inzidenz von renalen Komplikationen (Aliskiren: 4.7% versus Placebo: 3.3%), Hyperkaliämie (36.9% versus 27.1%), Hypotonie (18.4% versus 14.6%) und Schlaganfall (2.7% versus 2.0%) hin.

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