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Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Gabe wurden die maximalen Plasmakonzentrationen von Aliskiren nach 1 bis 3 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Aliskiren beträgt 2.6%. Nahrungsaufnahme reduziert Cmax und die Exposition (AUC), hat aber nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakodynamik, so dass Aliskiren ohne Rücksicht auf die Mahlzeiten eingenommen werden kann. Steady-state-Plasmakonzentrationen werden bei einer einmal täglichen Verabreichung nach 5 bis 7 Tagen erreicht und sind ungefähr doppelt so hoch wie die Spiegel nach der Erstdosis.
Transporter
Präklinische Studien zeigen, dass MDR1/Mdr1a/1b (Pgp) das wichtigste Effluxsystem ist, das an der intestinalen Absorption und der biliären Exkretion von Aliskiren beteiligt ist.
Distribution
Aliskiren wird nach oraler Verabreichung systemisch gleichmässig verteilt. Nach intravenöser Verabreichung erreicht das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-state ungefähr 135 l. Dies zeigt, dass sich Aliskiren stark in den extravaskulären Räumen verteilt. Die Bindung von Aliskiren an Plasmaproteine ist mässig (47 bis 51%) und unabhängig von der Konzentration.
Metabolismus
Ungefähr 1.4% der totalen oralen Dosis wird metabolisiert. Das für die Metabolisierung verantwortliche Enzym ist CYP3A4.
Elimination
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 40 Stunden (34 bis 41 Stunden). Aliskiren wird zum grössten Teil unverändert im Stuhl ausgeschieden (78%). Ungefähr 0.6% der Dosis erscheint nach oraler Gabe im Urin. Nach intravenöser Verabreichung beträgt die mittlere Plasmaclearance ungefähr 9 l/h.
Linearität/Nicht-Linearität
Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) und die Exposition (AUC) von Aliskiren nimmt in einem Bereich von 75 bis 600 mg linear mit steigender Dosis zu.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit Niereninsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Aliskiren ist bei Patienten mit unterschiedlich schwerer Niereninsuffizienz evaluiert worden. Die AUC und Cmax von Aliskiren bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion lagen nach einmaliger Dosis und im Steady-state 0.8 bis 2-mal höher als bei gesunden Personen. Die beobachteten Änderungen korrelierten aber nicht mit dem Grad der Niereninsuffizienz. Die Pharmakokinetik von Aliskiren wurde bei Dialysepatienten mit chronischem Nierenversagen untersucht. Die orale Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg Aliskiren führte bei diesen Patienten im Vergleich zu nierengesunden Probanden
·Bei Dialyse 48 Stunden nach Einnahme von Aliskiren: zu einem Anstieg der AUC um ca. 60%, einer Zunahme der Cmax um ca. 17% und einer Zunahme der Halbwertzeit von 38 h auf 42 h.
·Bei Dialyse eine Stunde nach Einnahme von Aliskiren: zu einem Anstieg der AUC um ca. 40%, einer Abnahme der Cmax um ca. 16% und einer ca. unveränderten Halbwertzeit von 38 h.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Aliskiren war bei Patienten mit milder bis schwerer Leberinsuffizienz nicht signifikant verändert.
Ältere Patienten
Bei älteren Personen (>65 Jahre) ist die AUC im Vergleich zu jüngeren um 50% erhöht.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Aliskiren ist in einer 8-tägigen pharmakokinetischen Studie mit 39 pädiatrischen hypertensiven Patientinnen und Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren überprüft worden. Aliskiren wurde in Tagesdosen von 2 mg/kg oder 6 mg/kg in Form von Minitabletten verabreicht (3,125 mg/Minitablette). Die Ergebnisse dieser Studie deuten nicht darauf hin, dass Alter, Körpergewicht oder Geschlecht eine signifikante Wirkung auf die systemische Exposition gegenüber Aliskiren haben (s. «Dosierung/Anwendung»).
Ergebnisse einer In vitro MDR1 (Pgp)-Studie an menschlichem Gewebe deuteten auf ein altersund gewebeabhängiges Muster bei der MDR1-Reifung hin. Es wurde eine hohe interindividuelle Variabilität bei der mRNA-Expression beobachtet (bis zu 600-fach). Die mRNA-Expression von MDR1 in der Leber war bei Proben von Feten, Neugeborenen und Kleinkindern bis zu 23 Monaten signifikant geringer.
Das Alter, in welchem das MDR1-(Pgp-)Transportsystem reift, kann nicht bestimmt werden. Bei Kindern mit einem unreifen MDR1-(Pgp-)Transportsystem besteht die Möglichkeit einer AliskirenÜberexposition (s. «Präklinische Daten», «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Daten zur Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen liegen begrenzt vor.

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