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Präklinische Daten

Karzinogenität
Das karzinogene Potenzial wurde in einer zweijährigen Studie an Ratten und in einer sechsmonatigen Studie an transgenen Mäusen untersucht. Es wurde kein karzinogenes Potenzial festgestellt. Inflammatorische und proliferative Veränderungen wurden bei Dosen von 750 bis 1‘500 mg/kg/Tag bei beiden Arten im unteren Gastrointestinaltrakt beobachtet. Ein Fall eines Kolonadenoms und eines Adenokarzinoms des Caecums bei Ratten unter einer Dosis von 1‘500 mg/kg/Tag waren statistisch nicht signifikant. Diese Befunde wurden auf das bekannte irritative Potenzial von Aliskiren zurückgeführt. Die Resultate einer weiterführenden, 104-wöchigen, oralen Toxizitätsstudie bei Krallenaffen zeigten die Absenz jeglicher behandlungsbedingter, histopathologischer Veränderungen im Gastrointestinaltrakt, zeigten aber milde Effekte auf die Nieren (inklusive Hypertonie der Kortikalen Arterien, Juxtaglomeruläre Hyperplasie und erhöhte renale extramedulläre Hematopoiese) bei Dosen von 10 und 20 mg/kg/Tag.
Die Sicherheitsmarge beim Menschen nach einer Dosierung von 300 mg war 9-11-fach basierend auf der Stuhlkonzentration und 6-fach basierend auf der Schleimhautkonzentration im Vergleich zum «No-observed-adverse-effect-level» (NOAEL) von 250 mg/kg/Tag in der Rattenkarzinogenitätsstudie.
Mutagenität
Aliskiren zeigte bei den in vitro und in vivo Mutagenitätsstudien keinerlei mutagenes Potenzial. Die Untersuchungen beinhalteten in vitro-Assays in Bakterien und in Säugetierzellen und in vivo–Untersuchungen an Ratten.
Toxizität auf die Reproduktion
Studien mit Aliskiren zur reproduktiven Toxizität ergaben bei Dosen bis 600 mg/kg/Tag bei Ratten und 100 mg/kg/Tag bei Kaninchen keine Hinweise auf eine embryofötale Toxizität oder Teratogenität. Die Fertilität und die prä- und postnatale Entwicklung waren bei Ratten mit Dosen bis zu 250 mg/kg/Tag nicht beeinträchtigt. Die Dosen bei Ratten und Kaninchen sind 6- bis 16-mal respektive 6-mal höher als die beim Menschen maximal empfohlene Dosis von 300 mg, basierend auf mg/m2 (die Berechnungen basieren auf einem 50 kg schweren Patienten).
Studien mit Jungtieren
Toxizitätsstudien an juvenilen Ratten zeigten, dass eine übermässige Aliskiren-Exposition (>400-fach bei 8 Tage alten Ratten im Vergleich zu erwachsenen Ratten) und eine damit einhergehende Toxizität (hohe akute Mortalität (innerhalb von Stunden) und schwere Morbidität) durch ein unreifes MDR1-(Pgp-)Transportsystem verursacht werden. Dies deutet darauf hin, dass bei Kindern mit einem unreifen MDR1 die Möglichkeit einer Aliskiren-Überexposition und einer damit einhergehenden hohen Toxizität besteht (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).

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