Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C10AD52
Wirkmechanismus
Nikotinsäure
Nikotinsäure ist ein wasserlösliches Vitamin des B-Komplexes, das natürlicher Bestandteil vieler Nahrungsmittel ist. Der Wirkungsmechanismus, über den die Nikotinsäure das Plasmalipidprofil verändert, ist noch nicht vollständig geklärt. Jedoch ist bekannt, dass Nikotinsäure die Freisetzung von Fettsäuren aus dem Fettgewebe hemmt und vorübergehend deren Plasmakonzentration senkt. Da weniger freie Fettsäuren in die Leber transportiert werden, werden weniger zu Triglyceriden verestert und anschliessend in VLDL inkorporiert. Das kann zu einer verringerten VLDL-Cholesterin- und LDL-Cholesterin-Bildung führen. Durch eine Steigerung der Lipoprotein-Lipaseaktivität kann Nikotinsäure die Eliminationsrate von Triglycerid-reichen Chylomikronen aus dem Plasma steigern. Nikotinsäure scheint die fäkale Exkretion von Fetten, Sterolen und Gallensäure nicht zu beeinflussen.
Laropiprant
Das mit Nikotinsäure assoziierte Flushing wird vorwiegend über eine Freisetzung von Prostaglandin D 2 (PGD 2 ) in der Haut vermittelt, welches über den PGD 2 -Rezeptor (DP 1 ) vasodilatatorisch wirkt. Genetische und pharmakologische Studien mit Tiermodellen haben ergeben, dass der DP 1 -Rezeptor, nicht jedoch DP 2 -Rezeptor, bei der Nikotinsäure-induzierten Vasodilatation eine zentrale Rolle spielt. Laropiprant ist ein selektiver DP 1 -Rezeptor-Antagonist.
Pharmakodynamik
In der empfohlenen Erhaltungsdosis führt Nikotinsäure (nicht aber Nikotinamid) zu einer klinischen Reduktion des Verhältnisses von Gesamtcholesterin zu HDL, von LDL und der Triglyzeride bei einem gleichzeitigen Anstieg von HDL. Zusätzlich zur oben erwähnten Absenkung der LDL-Spiegel bewirkt Nikotinsäure eine Verschiebung des LDL-Verteilungsmusters von kleinen, dichten LDL-Partikeln (hochatherogenes Lipoprotein) hin zu grösseren, weniger dichten LDL-Partikeln (weniger atherogen).
Der HDL-Anstieg geht auch mit einer Verschiebung der Verteilung der HDL-Subfraktionen einher und führt zu einem Anstieg des Verhältnisses HDL2 zu HDL3, wobei für die protektive Wirkung von HDL hauptsächlich HDL2 verantwortlich ist. Darüber hinaus erhöht Nikotinsäure die Serumspiegel von Apolipoprotein A1 (Apo A1), einem der zwei Haupt-Lipoproteine von HDL, und verringert die Konzentration von Apolipoprotein B-100 (Apo B), der Hauptproteinkomponente der VLDL- sowie von LDL-Fraktionen, die für ihre wichtige Rolle bei der Atherogenese bekannt sind. Die Serumspiegel von Lipoprotein a (Lp[a]), das eine grosse Homologie zu LDL aufweist und das als unabhängiger Risikofaktor für eine koronare Herzerkrankung gilt, werden durch Nikotinsäure ebenfalls deutlich reduziert.
Klinische Wirksamkeit
Unter Behandlung mit Tredaptive 2 g/40 mg mit oder ohne Statin im Vergleich zu Placebo wurden die Werte von LDL-Cholesterin (–18,9% vs. –0,5%), Triglyzeriden (–21,7% vs. 3,6%), des LDL-C:HDL-C-Quotienten (–28,9% vs. 2,3%), von non-HDL-Cholesterin (–19,0% vs. 0,8%), Apo B (–­16,4% vs. 2,5%), Gesamtcholesterin (–9,2% vs. –­0,6%), Lp(a) (–17,6% vs. 1,1%), des Gesamtcholesterin:HDL-C-Quotienten (–21,2% vs. 1,9%) im Vergleich zum Ausgangswert signifikant gesenkt bzw. die Werte von HDL-Cholesterin (18,8% vs. –1,2%) und Apo A1 (11,2% vs. 4,3%) signifikant erhöht. Insgesamt waren die Behandlungseffekte auf alle Lipidparameter in allen untersuchten Subgruppen konsistent. Patienten unter Tredaptive, Nikotinsäure mit verzögerter Freisetzung (eine Komponente von Tredaptive) oder Placebo erhielten auch Statine (29% Atorvastatin [5–80 mg], 54% Simvastatin [10–80 mg], 17% andere Statine [2,5–180 mg] [Pravastatin, Fluvastatin, Rosuvastatin, Lovastatin]), von denen wiederum 9% zusätzlich Ezetimibe [10 mg] einnahmen. Die Wirksamkeit auf die Lipide unter Monotherapie mit Tredaptive war der als Zusatztherapie zu einer laufenden Statintherapie mit oder ohne Ezetimibe ähnlich.
Die Placebo-adjustierten Ansprechraten für LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin und Triglyzeride waren bei Frauen offenbar höher als bei Männern und bei älteren Patienten (≥65 Jahre) höher als bei jüngeren Patienten (<65 Jahre).
Eine multizentrische, doppelblinde, zwölfwöchige faktorielle Studie wurde jeweils für 4 Wochen mit Tredaptive 1 g/20 mg in Kombination mit Simvastatin im Vergleich zu Simvastatin allein oder Tredaptive 1 g/20 mg allein durchgeführt, wobei die Werte von LDL-Cholesterin (entsprechend –44,2%, –37,4%, –8,2%), Triglyzeriden (entsprechend –25,8%, –15,7%, –18,7%), Gesamt-Cholesterin (entsprechend –27,9%, –25,8%, –4,9%) signifikant gesenkt und die Werte von HDL-Cholesterin (entsprechend 19,2%, 4,2%, 12,5%) signifikant erhöht wurden.
Bei den Patienten unter Tredaptive 2 g/40 mg mit Simva­statin wurden im Vergleich zu Simvastatin allein oder zu Tredaptive 2 g/40 mg allein in 12 Wochen die Werte von LDL-Cholesterin (–47, 9%, –37,0%, –17,0%), Triglyzeriden (–33,3%, –14,7%, –21,6%), Apo B (–41,0%, –28,8%, –­17,1%) und Gesamtcholesterin (–29,6%, –24,9%, –­9,1%) sowie des LDL-C:HDL-C-Quotienten (–57,1%, –­39,8%, –31,2%), von non-HDL-Cholesterin (–45,8%, –­33,4%, –18,1%), des Gesamtcholesterin:HDL-C-Quotienten (–43,0%, –28,0%, –24,9%) signifikant gesenkt sowie die Werte von HDL-Cholesterin (27,5%, 6,0%, 23,4%) signifikant erhöht. Eine weitere Analyse zeigte, dass Tredaptive 2 g/40 mg mit Simvastatin im Vergleich zu Simvastatin allein die Werte von Apo A1 signifikant erhöhte (8,6%, 2,3%) und von Lp(a) signifikant (–19,8%, 0,0%) senkte.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tredaptive in Kombination mit Simvastatin >40 mg wurde in dieser Studie nicht untersucht.
Flush: In zwei grossen klinischen Studien zur Messung der von Patienten berichteten Flushsymptome kam es bei Patienten unter Tredaptive zu weniger Flushepisoden als bei Patienten unter Nikotinsäure (Retardformulierung). Im Verlauf der Therapie im Rahmen der ersten Studie (24 Wochen) nahm die Häufigkeit von mässig starken oder starken Flushepisoden unter Tredaptive ab und sank auf Placeboniveau, während sie bei Patienten unter Nikotinsäure mit verzögerter Freisetzung (eine Komponente von Tredaptive) konstant blieb (nach Woche 6).
Die Wirksamkeit von Laropiprant auf Flush wurde nicht länger als 24 Wochen nachgewiesen.
In der zweiten Studie (16 Wochen), in der Acetylsalicylsäure erlaubt war, war die Anzahl der Tage pro Woche, an denen es zu moderaten oder grösseren Flushepisoden kam, bei Patienten unter Tredaptive signifikant niedriger als unter einer anderen Retardformulierung von Nikotinsäure (Retardpräparat als 12-wöchige mehrstufige Titration von 500 mg auf 2 g) (p <0,001).
In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit einer Dauer von 32 Wochen, in welcher die Auswirkungen des Absetzens von Laropiprant nach chronischer Behandlung mit Tredaptive untersucht wurden, wurden dyslipidämische Patienten zu einem von drei Arme randomisiert: Tredaptive 1 g/20 mg für 4 Wochen gefolgt von 2 g/40 mg für 28 Wochen; Tredaptive 1 g/20 mg für 4 Wochen, 2 g/40 mg für 16 Wochen, gefolgt von 2 g retardiertem Niacin alleine für 12 Wochen; oder Placebo. Patienten, bei denen die Laropiprant Komponente von Tredaptive nach 20 Wochen abgesetzt wurde, verspürten in Bezug auf Frequenz (primärer Endpunkt: Anzahl Tage pro Woche mit mässigem oder stärkerem Flush, p <0,001) und Inzidenz (Prozent Patienten mit mässigem oder stärkerem Flush, p <0,001) signifikant mehr Flush, nachdem Laropiprant abgesetzt wurde als Patienten, welche die Einnahme von Tredaptive über die gesamte Studiendauer fortführten. Während der 12-wöchigen Periode des verblindeten Absetzens von Laropiprant, verspürten 51% der Patienten, bei welchen Laropiprant abgesetzt wurde (retardiertes Niacin alleine) leichten oder keinen Flush, im Vergleich zu ungefähr 80% der Patienten, bei welchen weiter mit Tredaptive behandelt wurde und 91% der Patienten unter Placebo.