Propriétés/Effets

Code ATC: C10AD52
Mécanisme d’action
Acide nicotinique
L’acide nicotinique est une vitamine hydrosoluble du groupe des vitamines B, un composant naturel de nombreux aliments. Le mécanisme d’action permettant à l’acide nicotinique de modifier le profil lipidique plasmatique n’est pas encore entièrement élucidé. On sait toutefois que l’acide nicotinique inhibe la libération d’acides gras à partir du tissu adipeux et qu’il réduit passagèrement leur concentration plasmatique. Étant donné que moins d’acides gras libres sont ainsi transportés dans le foie, une moindre quantité est estérifiée en triglycérides, puis incorporée dans les VLDL. Cela peut entraîner une réduction de la formation de VLDL-cholestérol et de LDL-cholestérol. En augmentant l’activité de la lipoprotéine lipase, l’acide nicotinique peut accroître le taux d’élimination du plasma de chylomicrons riches en triglycérides. L’acide nicotinique ne semble pas influencer l’excrétion de graisses, de stérols et d’acides biliaires dans les selles.
Laropiprant
Les bouffées vasomotrices associées à l’acide nicotinique sont dues essentiellement à une libération de prostaglandine D 2 (PGD 2 ) dans la peau. La PGD 2 exerce un effet vasodilatateur par l’intermédiaire des récepteurs de PGD 2 (de type DP 1 ). Des études génétiques et pharmacologiques chez l’animal ont montré que le récepteur DP 1 , mais non le récepteur DP 2 , joue un rôle central dans la vasodilatation induite par l’acide nicotinique. Le laropiprant est un antagoniste sélectif des récepteurs DP 1 .
Pharmacodynamie
À la dose d’entretien recommandée, l’acide nicotinique (mais non le nicotinamide) provoque une réduction clinique du rapport entre cholestérol total et HDL ainsi qu’une baisse des taux de LDL et de triglycérides, en même temps qu’une élévation du taux de HDL. Outre la baisse susmentionnée du taux de LDL, l’acide nicotinique provoque un déplacement du profil de distribution des LDL, favorisant des particules de LDL plus grandes et moins denses (moins athérogènes) aux dépens des particules plus petites et plus denses (lipoprotéines hautement athérogènes).
L’élévation du taux de HDL s’accompagne également d’une modification de la distribution des sous-fractions de HDL, avec augmentation du rapport entre HDL2 et HDL3. Les effets protecteurs des HDL sont dus essentiellement aux HDL2. En outre, l’acide nicotinique fait monter le taux sérique d’apolipoprotéine A1 (apo A1), l’une des deux lipoprotéines principales des HDL, et baisser la concentration d’apolipoprotéine B-100 (apo B), la composante protéique principale des VLDL, ainsi que la concentration de fractions de LDL connues pour jouer un rôle important dans l’athérogenèse. Le taux sérique de lipoprotéine a (Lp[a]) – une lipoprotéine présentant une grande homologie avec les LDL et considérée comme un facteur de risque indépendant pour la cardiopathie coronarienne – est également sensiblement réduit par l’acide nicotinique.
Efficacité clinique
Sous traitement de Tredaptive 2 g/40 mg avec ou sans association avec une statine, les réductions significatives suivantes ont été obtenues en comparaison avec un placebo, par rapport aux valeurs initiales: LDL-cholestérol –­18,9% vs –0,5%, triglycérides –21,7% vs 3,6%, quotient LDL-C:HDL-C –28,9% vs 2,3%, cholestérol non-HDL –­19,0% vs 0,8%, apo B –16,4% vs 2,5%, cholestérol total –9,2% vs –0,6%, Lp(a) –17,6% vs 1,1%), quotient cholestérol total:HDL-C –21,2% vs 1,9%, en même temps que des augmentations significatives du taux de HDL-cholestérol (18,8% vs –1,2%) et d’apo A1 (11,2% vs 4,3%). Au total, les effets du traitement ont été cohérents dans tous les sous-groupes pour tous les paramètres lipidiques. Les patients sous Tredaptive, sous acide nicotinique à libération prolongée (un composant de Tredaptive) ou sous placebo ont reçu également des statines (29% de l’atorvastatine 5 à 80 mg, 54% de la simvastatine 10 à 80 mg, 17% d’autres statines – pravastatine, fluvastatine, rosuvastatine ou lovastatine – 2,5 à 180 mg) ainsi que, dans 9% des cas, aussi de l’ézétimibe 10 mg. L’efficacité sur les lipides de Tredaptive en monothérapie a été similaire à celle d’un traitement adjuvant de Tredaptive à un traitement en cours aux statines avec ou sans ézétimibe.
Pour les effets sur le LDL-cholestérol, le HDL-cholestérol et les triglycérides, les taux de réponse ajustés en fonction des valeurs sous placebo ont été manifestement plus élevés chez les femmes que chez les hommes et également plus élevés chez les patients âgés (≥65 ans) que chez les patients plus jeunes (<65 ans).
Dans une étude factorielle multicentrique de 12 semaines effectuée en double aveugle, Tredaptive 1 g/20 mg associé à la simvastatine a été comparé à la simvastatine seule et à Tredaptive 1 g/20 mg seul pendant 4 semaines. Le traitement associé a permis des réductions significatives du LDL-C (respectivement –44,2%, –37,4%, –8,2%), des triglycérides (respectivement –25,8%, –15,7%, –18,7%), du cholestérol total (respectivement –27,9%, –25,8%, –­4,9%) et une augmentation significative du HDL-C (respectivement 19,2%, 4,2%, 12,5%).
Chez les patients traités par Tredaptive 2 g/40 mg associé à la simvastatine, en comparaison avec la simvastatine seule et Tredaptive 2 g/40 mg seul, on a observé au bout de 12 semaines des réductions significatives du LDL-C (respectivement –47,9%, –37,0%, –17,0%), des triglycérides (respectivement –33,3%, –14,7%, –21,6%), de l’apo B (–41,0%, –28,8%, –17,1%), du cholestérol total (–29,6%, –­24,9%, –9,1%) et du quotient LDL-C:HDL-C (–57,1%, –­39,8%, –31,2%), du cholestérol non-HDL (–45,8%, –­33,4%, –18,1%), du quotient cholestérol total:HDL-C (–­43,0%, –28,0%, –24,9%) ainsi qu’une augmentation significative du HDL-cholestérol (27,5%, 6,0%, 23,4%). Une autre analyse a montré que Tredaptive 2 g/40 mg associé à la simvastatine a significativement augmenté le taux d’apo A1 en comparaison avec la simvastatine seule (respectivement 8,6% et 2,3%) et a significativement baissé le taux de Lp(a) (–19,8% et 0,0%).
L’efficacité et la sécurité de Tredaptive en association avec la simvastatine >40 mg n’ont pas été examinées dans cette étude.
Bouffées vasomotrices: Dans deux grandes études cliniques évaluant les symptômes de flush rapportés par les patients, le nombre des épisodes de flush a été inférieur sous Tredaptive par rapport à l’acide nicotinique (à libération retardée). Au cours du traitement dans le cadre de la première étude (24 semaines), la fréquence des épisodes de flush modérés à sévères a baissé chez les patients traités par Tredaptive jusqu’à atteindre le même niveau que sous placebo, tandis que la fréquence des épisodes est restée constante chez les patients traités par l’acide nicotinique à libération prolongée (un composant de Tredaptive) (à partir de la semaine 6).
L’efficacité du laropiprant sur les bouffées vasomotrices n’a pas été démontrée au-delà de 24 semaines.
Dans la deuxième étude (16 semaines), qui permettait l’utilisation d’acide acétylsalicylique, le nombre de jours par semaine avec épisodes de flush modérés ou majeurs a été significativement plus faible chez les patients sous Tredaptive que chez les patients sous une autre préparation d’acide nicotinique à libération prolongée (formule retard, administrée avec augmentation de la dose par paliers de 500 mg sur 12 semaines, jusqu’à obtention d’une dose de 2 g par jour) (p <0,001).
Une étude multicentrique de 32 semaines, randomisée, en double aveugle, avec contrôle de placebo, a examiné les effets d’un arrêt de l’administration du laropiprant après un traitement chronique par Tredaptive. Des patients dyslipidémiques ont été randomisés en trois groupes de traitement: un groupe a reçu Tredaptive 1 g/20 mg pendant 4 semaines, puis Tredaptive 2 g/40 mg pendant 28 semaines, un groupe a reçu Tredaptive 1 g/20 mg pendant 4 semaines, puis Tredaptive 2 g/40 mg pendant 16 semaines et finalement 2 g de niacine retard seule pendant 12 semaines, et le troisième groupe a reçu un placebo. Les patients chez lesquels la composante de laropiprant de Tredaptive a été éliminée au bout de 20 semaines ont subi après l’arrêt du laropiprant significativement plus de bouffées vasomotrices (flush) en termes de fréquence (critère primaire: nombre de jours par semaine avec un flush modéré à fort, p <0,001) et d’incidence (pourcentage de patients avec un flush modéré à fort, p <0,001) en comparaison avec les patients ayant poursuivi la prise de Tredaptive pendant toute la durée de l’étude. Pendant la période de 12 semaines d’arrêt en aveugle du laropiprant, 51% des patients ne recevant plus de laropiprant (donc traités à la niacine retard seule) n’ont eu qu’un flush léger ou aucun flush, par rapport à 80% des patients poursuivant le traitement par Tredaptive et 91% des patients sous placebo.