Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N06DA02
Wirkungsmechanismus
Donepezilist ein spezifischer und reversibler Hemmstoff derAcetylcholinesterase, der wichtigstenCholinesteraseim Gehirn.Donepezilhemmt das EnzymAcetylcholinesteraseum ein 1000-faches stärker als das EnzymButyrylcholinesterase, welches hauptsächlich ausserhalb des Zentralnervensystems vorkommt.
Pharmakodynamik
AlsAChE-Hemmer verstärktDonepezildie cholinergen Funktionen im Zentralnervensystem, wodurch sein therapeutischer Nutzen entsteht. Da das EnzymAChEauch ausserhalb des Zentralnervensystems in den roten Blutzellen vorhanden ist, stellt die Messung derAChE-Aktivität inErythrocytenmembraneneinen Index für diePharmakodynamikvonDonepezildar. Dieser Ersatzmarker wurde sowohl in einigenpharmakokinetischen/pharmakodynamischenStudien am Menschen als auch in kontrollierten, klinischen Studien untersucht.
DieDonepezil-Plasmakonzentrationen und die Messungen derAChE-Hemmung bestätigten, dass dieDonepezil-Konzentrationen undpharmakodynamischenWirkungen bei Patienten in klinischen Studien voraussagbar sind.
Klinische Wirksamkeit
In klinischen Studien mit Alzheimer-Patienten führte die einmal tägliche Einnahme vonDonepezilimSteady-State zu einer Hemmung derAcetylcholinesteraseaktivitätvon 63,5% bei 5 mg Dosierung, respektive 77,3% bei 10 mg Dosierung. Die Aktivität wurde dabei nach der Verabreichung vonDonepezilin denErythrozytenmembranengemessen. Die durchDonepezilhervorgerufene Hemmung derAcetylcholinesterase(AChE) in den roten Blutzellen korreliert eng mit den Wirkungen in der Hirnrinde. Zusätzlich konnte eine signifikante Korrelation zwischen denDonepezil-Plasmaspiegeln, derAChE-Hemmung und den Veränderungen auf der ADAScogSkala (AlzheimerDiseaseAssessmentScale,CognitiveSubscale) gezeigt werden. Das ADAScogTestverfahren ist sensitiv und gut validiert. Es prüft gewisse kognitive Leistungen, insbesondere Gedächtnis, Orientierung, Aufmerksamkeit, Verstand, Sprache und praktisches Verhalten.
Zwei randomisierte, doppelblinde Studien (Therapiedauer 12 bzw. 24 Wochen) zeigten statistisch signifikante Unterschiede zwischenDonepezil(5 und 10 mg 1× täglich) und Placebo bei allen Messungen mit den beiden «Untersuchungsverfahren der primären Wirkung» (ADAScog(siehe oben) und CIBI-C plus (Clinician’sInterviewBasedImpressionofChange-Plus Version)). Das CIBI-C Plus misst global die Veränderungen der «Funktionsfähigkeit» der Patienten. Diese wird durch die Prüfung von vier Hauptfunktionsgebieten erhoben (Allgemeines, Wahrnehmung, Verhalten und Aktivität im täglichen Leben). Die Analysen der sekundären Wirkungsvariablen MMSE (Mini Mental StateExamination) und CDR-SB (ClinicalDementiaRatingScale–Sumoftheboxes) unterstützt die Resultate der Analyse der primären Wirkung. In beiden Studien konnten die kognitiven Leistungen von Alzheimer-Patienten vorübergehend verbessert, resp. eine Verschlechterung der Symptome verzögertwerden.Donepezilbeeinflusst den degenerativen Prozess derAlzheimerschenKrankheit nicht.