Propriétés/Effets

Code ATC: N06DA02
Mécanisme d’action
Ledonépézilest un inhibiteur spécifique et réversible de l’acétylcholinestérase, cholinestérase prédominante dans le cerveau. L’activité inhibitrice dudonépézilsur l’acétylcholinestérase est 1000 fois supérieure à celle qu’il a sur labutyrylcholinestérase, cholinestérase prédominante hors du système nerveux central.
Pharmacodynamie
En tant qu’inhibiteur del’AChE, ledonépézilrenforce les fonctions cholinergiques dans le système nerveux central, d’où son utilité thérapeutique. L’enzymeAChEse trouvant également hors du système nerveux central dans les hématies, la mesure de l’activité del’AChEau niveau des membranes érythrocytaires constitue un index pour la pharmacodynamie dudonépézil. Ce marqueur indirect a été étudié aussi bien lors de certains essais pharmacocinétiques/pharmacodynamiques sur l’être humain qu’au cours d’essais cliniques contrôlés.
Les concentrations plasmatiques dedonépézilet les mesures de l’inhibition del’AChEconfirment que les taux dedonépézilsont prédictifs de ses effets pharmacodynamiques sur les sujets d’essais cliniques.
Efficacité clinique
Les essais cliniques réalisés chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer ont montré qu’une fois l’état d’équilibre atteint, une seule administration quotidiennededonépézil5 mg entraîne une inhibition de l’activité del’AChEde l’ordre de 63,5%, valeur qui s’élève à 77,3% pourledonépézil10 mg. L’activité del’AChEétait mesurée au niveau des membranes érythrocytaires après administration d’Aricept. L’inhibition de l’acétylcholinestérase (AChE) provoquée par ledonépézildans les hématies est étroitement corrélée à ses effets au niveau du cortex cérébral. En outre, une corrélation significative entre les taux plasmatiques dedonépézil, l’inhibition del’AChEet les modifications sur l’échelle d’évaluation ADAScog(AlzheimerDiseaseAssessmentScale, CognitiveSubscale) a pu être démontrée. Le test psychométrique ADAScogest sensible et bien validé. Il examine certaines performances cognitives, notamment la mémoire, le sens de l’orientation, l’attention, la compréhension, le langage et le comportement pratique.
Deux études randomisées en double aveugle (durée du traitement de 12 et de 24 semaines) ont montré des différences statistiquement significatives entreledonépézil(5 et 10 mg en une seule prise quotidienne) et le placebo sur toutes les mesures faites avec les deux procédés d’évaluation d’efficacité primaire que sont l’ADAScog(voir ci-dessus) et la CIBI-C plus (Clinician’sInterviewBasedImpression of Change, Plus Version). La CIBI-C Plus mesure globalement les modifications de la «capacité fonctionnelle» du patient, cette dernière étant déterminée par l’examen de quatre domaines fonctionnels principaux (généralités, perception, comportement et activités de la vie quotidienne). L’analyse des variables d’efficacité secondaires au moyen du MMSE (Mini Mental StateExamination) et du CDR-SB (ClinicalDementiaRatingScale–Sumof the Boxes) vient renforcer les résultats des analyses d’efficacité primaires. Dans ces deux études, les performances cognitives des patients atteints de lamaladie d’Alzheimer ont été améliorées temporairement ou le traitement a retardé l’aggravation des symptômes.Ledonépéziln’influence pas le processus de dégénérescence lié à la maladie d’Alzheimer.