Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03AX21
Wirkungsmechanismus
Kaliumkanäle zählen zu den spannungsgesteuerten Ionenkanälen in neuronalen Zellen und sind wichtige Determinanten der neuronalen Aktivität. In-vitro-Studien zeigen, dass die Wirkung von Retigabin in erster Linie auf der Öffnung der neuronalen Kaliumkanäle beruht (KCNQ2 [Kv7.2] und KCNQ3 [Kv7.3]). Dadurch wird das Ruhemembranpotenzial stabilisiert und die unterschwellige elektrische Erregbarkeit der Neuronen kontrolliert. Auf diese Weise wird die Auslösung epileptiformer Aktionspotenziale verhindert. Mutationen der KCNQ-Kanäle sind die Ursache für verschiedene Erbkrankheiten des Menschen, darunter auch Epilepsie (KCNQ2 und 3). Zur Wirkung von Retigabin könnte ausserdem die Steigerung GABA-vermittelter Ströme beitragen. Der Wirkmechanismus von Retigabin an den Kaliumkanälen ist gut dokumentiert. Andere Mechanismen, die für die antiepileptische Wirkung von Retigabin ebenfalls eine Rolle spielen könnten, müssen jedoch noch vollständig aufgeklärt werden.
In einer Reihe von Anfallsmodellen führte Retigabin zur Erhöhung der Schwelle für die Auslösung eines Anfalls durch starken Elektroschock, Pentylentetrazol, Picrotoxin und N-Methyl-D-Aspartat. In mehreren Kindling-Modellen zeigte Retigabin ausserdem sowohl während der Entwicklung als auch nach Erreichen des Kindlingstatus inhibitorische Eigenschaften. Ausserdem liess sich mit Retigabin bei Nagern die durch Cobalt-induzierte epileptogene Läsionen ausgelöste kontinuierliche Krampfaktivität (Status epilepticus) verhindern und bei genetisch anfälligen Mäusen tonische Extensor-Krämpfe hemmen. Die Relevanz dieser Modelle für die Epilepsie beim Menschen ist jedoch nicht bekannt.
Pharmakodynamik
Bei Ratten verlängerte Retigabin die durch Thiopental-Natrium induzierte Schlafdauer von ca. 4 Minuten auf 53 Minuten und die Propofolinduzierte Schlafdauer von ca. 8 Minuten auf 12 Minuten. Es wurde kein Effekt auf die durch Halothan oder Methohexital-Natrium induzierte Schlafdauer beobachtet. Retigabin kann die Dauer einer durch manche Anästhetika (z. B. Thiopental) induzierten Narkose verlängern.
Klinische Wirksamkeit
Zur Beurteilung der Wirksamkeit von Retigabin als Zusatztherapie bei partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung wurden drei multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien mit insgesamt 1239 erwachsenen Patienten durchgeführt. Alle eingeschlossenen Patienten mussten unter Anfällen gelitten haben, die sich mit 1 bis 3 gleichzeitig verabreichten Antiepileptika nicht adäquat kontrollieren liessen. Mehr als 75% aller Teilnehmer nahmen ≥2 Antiepileptika gleichzeitig ein. Die mittlere Dauer der Epilepsie betrug für die Teilnehmer aller Studien 22 Jahre und die mediane Anfallshäufigkeit zu Studienbeginn reichte von 8 bis 12 pro 28-Tage-Zeitraum. Die Patienten wurden für Placebo oder Retigabin (600, 900 oder 1200 mg/Tag) randomisiert (siehe Tabelle 1). Während einer achtwöchigen Baseline-Phase mussten bei den Patienten pro Zeitraum von jeweils 28 Tagen ≥4 partielle Anfälle aufgetreten sein. Die Patienten durften nicht länger als 21 Tage anfallsfrei gewesen sein. Die Gesamtdauer der Titrations- und Erhaltungsphasen betrug 16 oder 18 Wochen.
Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren:
·prozentuale Veränderung der Gesamthäufigkeit partieller Anfälle pro 28-Tage-Zeitraum von Studienbeginn bis zur Doppelblindphase (Titrations- und Erhaltungsphase kombiniert);
·Ansprechrate (definiert als prozentualer Anteil der Patienten mit einem Rückgang der Gesamthäufigkeit partieller Anfälle pro 28-Tage-Zeitraum um ≥50%) von Studienbeginn bis zur Erhaltungsphase (nur Studien 301 und 302).
In drei klinischen Studien erwies sich die Zusatztherapie mit Retigabin bei Erwachsenen mit partiellen Anfällen als wirksam (Tabelle 1). In Dosen von 600 mg/Tag (eine Studie), 900 mg/Tag (zwei Studien) und 1200 mg/Tag (zwei Studien) erwies sich Retigabin gegenüber Placebo als statistisch signifikant überlegen.
Tabelle 1: Zusammenfassung der prozentualen Veränderung der Gesamthäufigkeit partieller Anfälle pro 28-Tage-Zeitraum und der Ansprechraten

* Statistisch signifikant, p ≤0,05.
~ Dosis nicht untersucht.
In unverblindeten Verlängerungen der drei placebokontrollierten Studien blieb die Wirksamkeit über einen Evaluierungszeitraum von mindestens 12 Monaten weiter bestehen.