Propriétés/Effets

Code ATC: N03AX21
Mécanisme d'action
Les canaux potassiques font partie des canaux ioniques dépendants du voltage que l'on trouve dans les cellules neuronales et sont des éléments déterminants de l'activité neuronale. Des études in vitro indiquent que la retigabine agit essentiellement par l'ouverture des canaux potassiques neuronaux (KCNQ2 [Kv7.2] et KCNQ3 [Kv7.3]). Ceci stabilise le potentiel de repos de la membrane et contrôle l'excitabilité électrique sous-jacente dans les neurones, prévenant ainsi le déclenchement d'éventuels potentiels d'action épileptiformes. Des mutations dans les canaux KCNQ sont à la base de plusieurs troubles héréditaires chez l'homme y compris l'épilepsie (KCNQ2 et 3). L'augmentation des courants GABAergiques pourrait également contribuer aux effets de la retigabine. Le mécanisme d'action de la retigabine sur les canaux potassiques a été bien documenté, mais d'autres mécanismes par lesquels la retigabine pourrait avoir un effet antiépileptique ne sont pas encore complètement élucidés.
Dans un ensemble de modèles de crise épileptique, la retigabine a augmenté le seuil des crises induites par un électrochoc puissant, le pentylènetétrazol, la picrotoxine et le N-méthyl-D-aspartate. La retigabine a également présenté des effets inhibiteurs dans plusieurs modèles d'embrasement (kindling), que ça soit pendant les crises ou au cours de la phase de développement. De plus, la retigabine a été efficace dans la prévention des états de mal épileptique chez des rongeurs ayant des lésions épileptogènes induites par le cobalt, et dans l'inhibition des crises toniques de l'extenseur chez les souris génétiquement susceptibles. La pertinence de ces modèles pour l'épilepsie humaine n'est cependant pas connue.
Pharmacodynamie
Chez le rat, la retigabine a augmenté le temps de sommeil induit par le thiopental sodique de 4 min à 53 min environ et le temps de sommeil induit par le propofol de 8 min à 12 min environ. Il n'y avait aucun effet sur le temps de sommeil induit par l'halothane ou le méthohexital sodique. La retigabine peut augmenter la durée de l'anesthésie induite par certains anesthésiques (par exemple le thiopental).
Efficacité clinique
Trois études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo avec un total de 1239 patients adultes ont été réalisées pour évaluer l'efficacité de la retigabine en association dans le traitement des crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire. Tous les patients inclus devaient présenter des crises non contrôlées de manière satisfaisante par l'administration concomitante de 1 à 3 médicaments antiépileptiques, et plus de 75% des patients recevaient 2 médicaments antiépileptiques ou plus. Dans toutes les études, les patients souffraient d'épilepsie depuis 22 ans en moyenne et la fréquence médiane des crises au début de l'étude était de 8 à 12 crises sur 28 jours. Les patients ont été randomisés pour recevoir le placebo ou la retigabine à 600, 900 ou 1200 mg/jour (voir le Tableau 1). Durant une période de base de huit semaines, les patients devaient présenter un nombre de crises partielles ≥4 sur 28 jours. La période maximale sans crise ne devait pas être >21 jours. La durée totale de la phase de titration et d'entretien a été de 16 à 18 semaines.
Les critères principaux d'efficacité étaient:
·le pourcentage de changement de la fréquence totale des crises partielles sur 28 jours entre le début de l'étude et la période de double aveugle (phases de titration et d'entretien combinées);
·le taux de répondeurs (défini comme le pourcentage de patients ayant une diminution ≥50% de la fréquence totale des crises partielles sur 28 jours) entre le début de l'étude et la phase d'entretien (études 301 et 302 seulement).
La retigabine en association a été efficace dans le traitement des crises partielles de l'adulte dans trois études cliniques (Tableau 1). La retigabine a été statistiquement significativement supérieure au placebo à 600 mg/jour (une étude), 900 mg/jour (deux études) et 1200 mg/jour (deux études).
Tableau 1: Résumé du pourcentage de changement de la fréquence des crises partielles par période de 28 jours et du taux de répondeurs

* Statistiquement significatif, p ≤0,05.
~ Dose non étudiée.
Dans des extensions en ouvert des trois études contrôlées par placebo, la persistance de l'efficacité du traitement a été maintenue pendant une période d'évaluation d'au moins 12 mois.