Eigenschaften/Wirkungen

ATC Code: D06BX02
Wirkungsmechanismus:
Der Wirkungsmechanismus von Ingenolmebutat bei aktinischer Keratose ist noch nicht vollständig geklärt. In vivo und in vitro Modelle haben einen dualen Wirkungsmechanismus für die Effekte von Ingenolmebutat aufgezeigt:
1) Direkte lokale Zytotoxizität und
2) Förderung einer Entzündungsreaktion, die durch eine örtlich begrenzte Produktion von proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen und durch Infiltration von immunkompetenten Zellen charakterisiert ist.
Pharmakodynamische Wirkungen:
Ergebnisse aus zwei klinischen Studien zu den biologischen Auswirkungen von Ingenolmebutat haben gezeigt, dass die topische Anwendung eine epidermale Nekrose und eine deutliche Entzündungsreaktion sowohl in der Epidermis als auch in der oberen Dermis der behandelten Haut hervorruft, die durch Infiltration von T-Zellen, Neutrophilen und Makrophagen charakterisiert ist. Eine Nekrose der Dermis wurde selten beobachtet.
Die Profile der Genexpression aus der Hautbiopsie behandelter Flächen deuten auf entzündliche Prozesse und eine Wundreaktionen hin, die vom histologischen Befund bestätigt werden.
Nicht-invasive Untersuchungen der behandelten Haut mittels konfokaler Laser-Mikroskopie haben gezeigt, dass die Hautreaktionen auf Ingenolmebutat reversibel waren, bei annähernd vollständiger Normalisierung aller gemessener Parameter am Tag 57 nach Behandlung, was durch klinische Befunde und Tierstudien gestützt wird.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Picato® 150 mcg/g, im Gesicht oder auf der Kopfhaut an 3 aufeinanderfolgenden Tagen angewendet, wurde in zwei doppelblinden, Vehikel-kontrollierten klinischen Studien an 547 erwachsenen Patienten untersucht. Entsprechend wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Picato® 500 mcg/g am Stamm oder an den Extremitäten, angewendet an 2 aufeinanderfolgenden Tagen, in zwei doppelblinden, vehikel-kontrollierten klinischen Studien an 458 erwachsenen Patienten untersucht. Die Patienten blieben für eine 8-wöchige Followup Phase in der Studie, während der sie für klinische Beobachtungen und Sicherheitskontrollen zurückkamen. An Tag 57 wurde die Wirksamkeit, gemessen als Anteil der Patienten mit kompletter und partieller Abheilung sowie als mediane prozentuale Reduktion, beurteilt (siehe Tabelle 1).
Die Patienten hatten 4 bis 8 klinisch typische, sichtbare, separate, nichthyperkeratotische, nicht-hypertrophe Läsionen aktinischer Keratose im Gesicht oder auf der Kopfhaut bzw. am Rumpf oder an den Extremitäten innerhalb einer zusammenhängenden Behandlungsfläche von 25 cm2. An jedem vorgesehenen Behandlungstag wurde das Studien-Gel auf der gesamten Behandlungsfläche aufgetragen.
Die Compliance Rate war hoch: 98% der Patienten schlossen diese Studien ab.
Die Studienpatienten waren zwischen 34 und 89 Jahre alt (Mittelwert 64 bzw. 66 Jahre für die beiden Wirkstärken) und 94% wiesen einen Fitzpatrick Hauttyp I, II, oder III auf.
An Tag 57 wiesen Patienten, die mit Picato® behandelt wurden einen höheren Anteil an kompletter und partieller Abheilung auf, als die Patienten, die mit Vehikel Gel behandelt wurden (p<0.001). Verglichen mit der Vehikel-Gruppe war die mediane prozentuale Reduktion der aktinischen-Keratose-Läsionen in der mit Ingenolmebutat behandelten Gruppe höher (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Anteil der Patienten mit kompletter und partieller Abheilung und mediane prozentuale (%) Reduktion von Läsionen bei aktinischer Keratose

Die Sicherheit der 3-tägigen Behandlung mit Picato® 150 mcg/g Gel bzw. der 2-tägigen Behandlung mit Picato® 500 mcg/g Gel wurde bis zum Tag 57 bewertet und Ingenolmebutat stellte sich als gut verträglich heraus. Alle unerwünschten Arzneimittelwirkungen und lokalen Hautreaktionen heilten ohne Spätfolgen ab.
Bei den von den Patienten berichteten Resultaten wurden im Vergleich zu den Patienten, die Vehikel-Gel erhielten, statistisch signifikante Unterschiede zugunsten der Patienten, die Picato® erhielten beobachtet. Im Vergleich mit den Vehikel-Gruppen wurde beim „Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication“ (TSQM) in den Ingenolmebutat-Gruppen höhere durchschnittliche Punktewertungen für die umfassende Zufriedenheit der Patienten gefunden (p<0.001), was auf eine höhere Gesamtzufriedenheit hinweist.
Langzeitwirksamkeit
Es wurden 3 prospektive Langzeit-Followup Beobachtungsstudien über 1 Jahr durchgeführt, um die nachhaltige Wirksamkeit über das Wiederauftreten von Läsionen aktinischer Keratose im Behandlungsfeld und die Sicherheit bei Patienten, die mit Picato® behandelt wurden, zu beurteilen. Eine Studie enthielt Patienten, die mit Picato® 150 mcg/g während 3 Tagen auf Gesicht und Kopfhaut behandelt wurden und zwei Studien enthielten Patienten, die mit Picato® 500 mcg/g während 2 Tagen an Rumpf und Extremitäten behandelt wurden. Nur diejenigen Patienten, die am Ende der Phase III Studien (Tag 57) eine komplette Abheilung im Behandlungsfeld erreichten, wurden für den Langzeit-Followup zugelassen. Die Patienten wurden während 12 Monaten alle 3 Monate untersucht (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Wiederauftreten von Läsionen aktinischer Keratose

Risiko der Progression zu einem Stachelzellkarzinom
Bei Studienende (Tag 57) der mit Ingenolmebutat durchgeführten klinischen Studien bei aktinischer Keratose war die Rate von Stachelzellkarzinomen, die im Behandlungsfeld bei Patienten mit Ingenolmebutat-Gel-Behandlung gefunden wurde (0,3%, 3 von 1165 Patienten), vergleichbar mit derjenigen der mit Vehikel behandelten Patienten (0.3%, 2 von 632 Patienten).
In den drei prospektiven Langzeit-Followup Beobachtungsstudien über 1 Jahr wurde bei keinem der 184 vorgängig mit Ingenolmebutat behandelten Patienten ein Stachelzellkarzinom im Behandlungsfeld gefunden.
Erfahrungen mit mehr als einem Behandlungszyklus
In einer doppelblinden, Vehikel-kontrollierten Studie erhielten 450 Patienten mit je 4-8 Aktinischen Keratosen in einem 25 cm2 großem Behandlungsfeld im Gesicht oder auf der Kopfhaut bis zu zwei Behandlungszyklen mit Picato® 150 mcg/g. Patienten, deren erster Behandlungszyklus nach 8 Wochen nicht zu einer vollständigen Abheilung aller Aktinischen Keratosen im Behandlungsfeld geführt hatte, wurden randomisiert für einen weiteren Behandlungszyklus mit Picato® oder Vehikel. Die Patienten, deren erster Behandlungszyklus bereits zu einer vollständigen Abheilung geführt hatte, wurden nach 26 und 44 Wochen kontrolliert und für den zweiten Behandlungszyklus randomisiert, falls sie erneut Läsionen im Behandlungsfeld zeigten. Bei allen Patienten wurde die Wirksamkeit 8
Wochen nach der Randomisierung beurteilt. Der erste offene Behandlungszyklus ergab eine
vollständige Abheilungsrate von 62% (277/450). Die Ergebnisse des randomisierten und verblindeten zweiten Behandlungszyklus sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3: Vollständige Abheilunga im Behandlungsfeld 8 Wochen nach Randomisierung und nach 12 Monaten

Aktinische Keratose an Gesicht und Kopfhaut, sequenzielle Anwendung mit Kryotherapie
In einer zweiarmigen Studie wurden 329 erwachsene Patienten mit Aktinischer Keratose an Gesicht und Kopfhaut randomisiert zur Behandlung mit Picato® Gel, 150 mcg/g oder Vehikel, jeweils 3 Wochen nach Kryotherapie aller sichtbaren Läsionen in der Behandlungsfläche. Die Studie umfasste Patienten mit 4 bis 8 klinisch typischen, sichtbaren, einzelnen, nicht-hypertrophen und nichthyperkeratotischen Aktinischen Keratosen innerhalb einer 25 cm² großen, zusammenhängenden Behandlungsfläche.
Elf Wochen nach Beginn der Studie, also 8 Wochen nach Picato® Gel oder Vehikel, betrug die vollständige Abheilungsrate 61% bei den zu Picato® randomisierten Patienten und 49% bei den zum Vehikel randomisierten Patienten. Nach 12 Monaten lag die vollständige Abheilungsrate in diesen Gruppen bei 31% bzw. 19%. Die prozentuale Reduzierung der Anzahl an Aktinischen Keratosen in der Picato-Gruppe lag nach 11 Wochen bei 83% und nach 12 Monaten bei 57%, wogegen sie in der Vehikel-Gruppe nach 11 Wochen bei 78% und nach 12 Monaten bei 42% lag. Die durchschnittliche Anzahl der Aktinischen Keratosen in der Picato-Gruppe war 5,7 bei Studienbeginn, 0,8 nach 11 Wochen und 0,9 nach 12 Monaten im Gegensatz zu 5,8, 1,0, und 1,2 in der Vehikel-Gruppe zu denselben Zeitpunkten.
Die Sicherheits-Ergebnisse aus dieser Studie waren vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil von Picato® Gel, 150 mcg/g als Monotherapie.
Erfahrungen mit der Behandlung grösserer Flächen
In einer doppel-blinden, Vehikel-kontrollierten Studie zur Untersuchung der systemischen Exposition wurde Ingenolmebutat 500 mcg/g Gel aus 4 Tuben an 2 aufeinanderfolgenden Tage auf einer zusammenhängenden Behandlungsfläche von 100 cm2 aufgetragen. Es war keine systemische Absorption nachzuweisen.
Picato® Gel 500 mcg/g war bei der Anwendung auf einer zusammenhängenden Behandlungsfläche von 100 cm2 auf Rumpf und Extremitäten gut verträglich.
Ältere Patienten
Von den 1165 Patienten, die im Rahmen, der mit Ingenolmebutat-Gel durchgeführten klinischen Studien bei aktinischer Keratose mit Picato® behandelt wurden, waren 656 Patienten (56%) 65 Jahre und älter, während 241 Patienten (21%) 75 Jahre und älter waren. Insgesamt wurden zwischen jüngeren und älteren Patienten keine Unterschiede bei Sicherheit oder Wirksamkeit festgestellt.