Propriétés/Effets

Code ATC: D06BX02
Mécanisme d’action:
Le mécanisme d’action du mébutate d’ingénol dans la kératose actinique n’est pas encore complètement élucidé. Les modèles in vivo et in vitro ont montré qu’un double mécanisme d’action explique les effets du mébutate d’ingénol:
1) cytotoxicité localisée directe
2) stimulation de la réaction inflammatoire caractérisée par l’infiltration de neutrophiles et d’autres cellules immunocompétentes.
Effets pharmacodynamiques:
Les résultats de deux essais cliniques sur les effets biologiques du mébutate d’ingénol ont montré que l'administration topique a induit une nécrose épidermique et une réponse inflammatoire profonde tant dans l'épiderme que dans le derme supérieur de la peau traitée. Cette réponse inflammatoire était caractérisée par l’infiltration de cellules T, de neutrophiles et de macrophages. Une nécrose dans le derme a été rarement observée.
Les profils d'expression des gènes des biopsies de peau des zones traitées suggèrent des réponses inflammatoires et une réponse à une blessure, ce qui est compatible avec les évaluations histologiques.
L'examen non invasif de la peau traitée par microscopie confocale par réflexion a montré que les modifications cutanées induites par le mébutate d’ingénol étaient réversibles, avec une normalisation presque complète de tous les paramètres mesurés le 57e jour après le traitement, ce qui est aussi conforté par les résultats cliniques et les études chez les animaux.
Efficacité clinique
L’efficacité et la sécurité de Picato® 150 mcg/g appliqué sur le visage ou le cuir chevelu pendant 3 jours consécutifs ont été étudiées dans deux études cliniques, en double aveugle, contrôlées versus véhicule, menées auprès de 547patients adultes. De la même façon, l’efficacité et la sécurité de Picato® 500 mcg /g, appliqué sur le tronc ou les extrémités pendant 2 jours consécutifs ont été étudiées dans deux études cliniques, en double aveugle, contrôlées versus véhicule et qui ont inclus 458 patients adultes. Les patients sont restés dans l’étude pendant une période de suivi de 8 semaines, au cours de laquelle ils sont revenus pour des examens cliniques et des contrôles de sécurité. L’efficacité, mesurée par la proportion de patients présentant une guérison complète et partielle ainsi que par le pourcentage médian de réduction, a été évaluée au 57e jour (voir tableau 1).
Les patients avaient entre 4 et 8 lésions de kératose actinique, typiques sur le plan clinique, visibles, discrètes, non hyperkératosiques et non hypertrophiques situées sur une surface contigüe à traiter de 25 cm2 au niveau du visage ou du cuir chevelu, du tronc ou des extrémités. Lors de chaque jour de traitement prévu, le gel de l’étude a été appliqué sur la totalité de la surface à traiter.
Le taux d’observance a été élevé: 98% des patients ont terminé ces études.
Les patients de l’étude étaient âgés de 34 à 89 ans (moyenne de 64 ans et 66 respectivement pour les deux concentrations) et 94% d’entre eux présentaient une peau de type Fitzpatrick I, II, ou III.
Au 57e jour, les patients traités par Picato® présentaient un taux de guérison complète et partielle plus élevé que les patients traités par le gel de véhicule (p<0.001). Le pourcentage médian de réduction des lésions de kératose actinique était plus élevé dans le groupe traité par le mébutate d’ingénol que dans le groupe véhicule (voir tableau 1).
Tableau 1: Proportion de patients présentant une guérison complète et partielle et pourcentage (%) de réduction des lésions de kératose actinique

La sécurité du traitement de 3 jours par le gel Picato® 150 mcg/g et de 2 jours par Picato 500® mcg /g a été évaluée jusqu’au 57e jour et le mébutate d’ingénol s’est avéré être bien toléré. Tous les effets indésirables et toutes les réactions cutanées locales ont guéri sans séquelles.
Dans les résultats rapportés par les patients, des différences statistiquement significatives ont été observées en faveur des patients ayant reçu Picato® par rapport aux patients ayant reçu le véhicule. Les scores moyens de satisfaction globale des patients, obtenus au «Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication» (TSQM), ont été plus élevés dans les groupes mébutate d’ingénol que dans les groupes véhicule (p<0.001), ce qui indique que la satisfaction globale était plus élevée.
Efficacité à long terme
Trois études observationnelles prospectives de suivi à long terme sur 1 an ont été réalisées pour évaluer la persistance de l’efficacité, en étudiant la réapparition de lésions de kératose actinique dans le champ traité et la sécurité chez les patients traités par Picato®. Une étude a inclus des patients traités par Picato® 150 mcg/g pendant 3 jours au niveau du visage et du cuir chevelu et deux études ont inclus des patients traités par Picato® 500 mcg/g pendant 2 jours au niveau du tronc et des extrémités. Seuls les patients ayant obtenu une guérison complète au niveau du champ traité à la fin des études de phase III (57e jour) ont été admis dans le suivi à long terme. Les patients ont été examinés tous les 3 mois pendant 12 mois (voir tableau 2).
Tableau 2: Réapparition de lésions de kératose actinique

Risque de progression vers un carcinome spinocellulaire
À la fin (57e jour) des études cliniques réalisées avec le mébutate d’ingénol dans la kératose actinique, le taux de carcinomes spinocellulaires observé dans le champ traité chez les patients ayant reçu le traitement par le gel de mébutate d’ingénol (0,3%, 3 des 1165 patients) a été comparable à celui observé chez les patients traités par le véhicule (0.3%, 2 des 632 patients).
Dans les trois études observationnelles prospectives de suivi à long terme sur 1 an, aucun carcinome spinocellulaire n’a été observé dans le champ traité chez les 184 patients préalablement traités par le mébutate d’ingénol.
Expériences avec plus d’un cycle de traitement
Au cours d’une étude en double aveugle contrôlée contre véhicule, 450 patients présentant chacun 4 à 8 kératoses actiniques sur une surface à traiter de 25 cm2 au niveau du visage ou sur le cuir chevelu ont été soumis à jusqu’à deux cycles de traitement par Picato® à 150 mcg/g. Les patients chez lesquels le premier cycle de traitement n’a pas conduit après 8 semaines à une guérison complète de toutes les kératoses actiniques au niveau du champ traité ont été randomisés pour un cycle de traitement supplémentaire par Picato® ou par le véhicule. Les patients chez lesquels le premier cycle de traitement avait déjà conduit à une guérison complète ont fait l’objet de contrôles après 26 et 44 semaines et ont été randomisés pour le second cycle de traitement s’ils présentaient à nouveau des lésions au niveau du champ traité. L’efficacité a été évaluée chez tous les patients 8 semaines après la randomisation. Le premier cycle de traitement effectué en ouvert a conduit à un taux de guérison complète de 62% (277/450). Les résultats du second cycle de traitement randomisé et mené en aveugle sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3: Guérison complètea au niveau du champ traité 8 semaines après la randomisation et après 12 mois

Kératose actinique au niveau du visage et du cuir chevelu, utilisation séquentielle avec une cryothérapie
Au cours d’une étude à deux bras, 329 patients adultes présentant une kératose actinique au niveau du visage et du cuir chevelu ont été randomisés pour recevoir un traitement par Picato® gel à 150 mcg/g ou par un véhicule, à chaque fois 3 semaines après une cryothérapie de toutes les lésions visibles au niveau de la surface traitée. L’étude a inclus des patients présentant sur une surface à traiter continue de 25 cm² 4 à 8 kératoses actiniques cliniquement typiques, visibles, isolées et sans hypertrophie ni hyperkératose.
Onze semaines après le début de l’étude, à savoir 8 semaines après l’utilisation de Picato® gel ou du véhicule, le taux de guérison complète était de 61% chez les patients randomisés pour Picato® et de 49% chez les patients randomisés pour le véhicule. Après 12 mois, le taux de guérison complète était respectivement de 31% et de 19% dans ces deux groupes. Dans le groupe sous Picato®, le pourcentage de réduction du nombre de kératoses actiniques était de 83% après 11 semaines et de 57% après 12 mois, tandis qu’il était de 78% après 11 semaines et de 42% après 12 mois dans le groupe recevant le véhicule. Dans le groupe sous Picato®, le nombre moyen de kératoses actiniques était de 5,7 au début de l’étude, de 0,8 après 11 semaines et de 0,9 après 12 mois, contre 5,8, 1,0 et 1,2 aux mêmes moments dans le groupe recevant le véhicule.
Les résultats concernant la sécurité issus de cette étude étaient comparables au profil de sécurité de Picato® gel à 150 mcg/g à titre de monothérapie.
Expérience du traitement sur de plus grandes surfaces
Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus véhicule, évaluant l’exposition systémique, le gel de 4 tubes de mébutate d’ingénol à 500 mcg/g a été appliqué pendant 2 jours consécutifs sur une surface contigüe à traiter de 100 cm2. Aucune absorption systémique n’a été mise en évidence.
Le gel Picato® 500 mcg/g a été bien toléré lors d’une application sur une surface à traiter contigüe de 100 cm2 au niveau du tronc et des extrémités.
Patients âgés
Parmi les 1165 patients traités par Picato® au cours des études cliniques sur les kératoses actiniques conduites avec le gel de mébutate d’ingénol, 656 patients (56 %) avaient 65 ans ou plus, tandis que 241 patients (21 %) avaient 75 ans ou plus. Globalement, aucune différence de sécurité ou d’efficacité n’a été observée entre les patients jeunes et les patients âgés.