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Information for professionals for Invokana®:Janssen-Cilag AG
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Interaktionen

In vitro Beurteilung von Interaktionen
Canagliflozin wird vorrangig über eine durch UDP-Glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9) und 2B4 (UGT2B4) vermittelte Glucuronid-Konjugation metabolisiert.
In In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen wurden die CYP450 Isoenzyme 3A4, 2B6, 2C8 und 2C9 durch Canagliflozin leicht gehemmt. In einer klinischen Studie wurde jedoch keine klinisch relevante Interaktion beobachtet. Andere CYP450-Isoenzyme wurden durch Canagliflozin nicht induziert oder gehemmt. Daher wird nicht erwartet, dass Canagliflozin die metabolische Clearance von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die durch diese Enzyme metabolisiert werden, verändert.
Canagliflozin ist ein Substrat des P-Glycoproteins (P-gp) und ein schwacher Inhibitor des P-gp.
Canagliflozin unterliegt einem minimalen oxidativen Metabolismus (siehe «Pharmakokinetik»). Daher sind klinisch relevante Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin mittels des Cytochrom-P450-Systems unwahrscheinlich.
In vivo Beurteilung von Interaktionen
Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Canagliflozin
In klinischen Studien wurden die Wirkungen anderer Arzneimittel auf Canagliflozin beurteilt. Ciclosporin, Hydrochlorothiazid, orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Metformin und Probenecid hatten keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin.
Rifampicin: Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin, einem nichtselektiven Induktor mehrerer UGT-Enzyme und Arzneimitteltransporter inklusive UGT1A9, UGT2B4, P-gp und MRP2, verminderte die Exposition gegenüber Canagliflozin. Diese verminderte Exposition gegenüber Canagliflozin kann die Wirksamkeit reduzieren. Wenn ein Induktor dieser UGT und Arzneimitteltransportsysteme (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Barbiturate, Phenobarbital, Ritonavir, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)) gleichzeitig mit Invokana verabreicht werden muss, sollte das HbA1c bei Patienten, die mit Invokana 100 mg einmal täglich behandelt werden, überwacht und eine Erhöhung der Dosis auf 300 mg einmal täglich in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit einem eGFR-Wert von 45 ml/min/1,73 m2 bis <60 ml/min/1,73 m2 oder einem CrCl-Wert von 45 ml/min bis <60 ml/min die unter einer Behandlung mit einem UGT-Enzyminduktor stehen, sollten andere antihyperglykämische Therapien erwogen werden.
Tabelle 1: Auswirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die systemische Verfügbarkeit von Canagliflozin

Gleichzeitig verabreichtes
Arzneimittel

Dosis des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels1

Dosis von Canagliflozin1

Verhältnis der geometrischen Mittelwerte
(Verhältnis mit/ohne gleichzeitig
verabreichtes Arzneimittel)
Keine Auswirkung=1,0

AUC2
(90% KI)

Cmax
(90% KI)

Eventuell Dosisanpassung notwendig (siehe vorstehende Angaben im Text):

Rifampicin

600 mg einmal täglich während 8 Tagen

300 mg

0,49
(0,44; 0,54)

0,72
(0,61; 0,84)

Keine Dosisanpassung von Invokana nötig für:

Ciclosporin

400 mg

300 mg einmal täglich während 8 Tagen

1,23
(1,19; 1,27)

1,01
(0,91; 1,11)

Ethinylestradiol und Levonorgestrel

0,03 mg Ethinylestradiol und 0,15 mg Levonorgestrel

200 mg einmal täglich während 6 Tagen

0,91
(0,88; 0,94)

0,92
(0,84; 0,99)

Hydrochlorothiazid

25 mg einmal täglich während 35 Tagen

300 mg einmal täglich während 7 Tagen

1,12
(1,08; 1,17)

1,15
(1,06; 1,25)

Metformin

2000 mg

300 mg einmal täglich während 8 Tagen

1,10
(1,05; 1,15)

1,05
(0,96; 1,16)

Probenecid

500 mg zweimal täglich während 3 Tagen

300 mg einmal täglich während 17 Tagen

1,21
(1,16; 1,25)

1,13
(1,00; 1,28)

1 Einzeldosis, wenn nicht anders angegeben.
2 AUCinf für Arzneimittel, die als Einzeldosis verabreicht werden, und AUC24h für Arzneimittel, die in mehreren Dosen verabreicht werden.
Auswirkungen von Canagliflozin auf andere Arzneimittel
In Interaktionsstudien mit gesunden Probanden hatte Canagliflozin im Steady-State keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Metformin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Glibenclamid, Simvastatin, Paracetamol, Hydrochlorothiazid.
Digoxin: Die Kombination von Canagliflozin 300 mg einmal täglich während 7 Tagen mit einer Einzeldosis Digoxin 0,5 mg gefolgt von 0,25 mg täglich während 6 Tagen resultierte in einem Anstieg der AUC von Digoxin um 20% und der Cmax von Digoxin um 36%, möglicherweise aufgrund einer Interaktion auf der Ebene von Pgp. Patienten, die Digoxin oder andere Herzglykoside (z.B. Digitoxin) einnehmen, sollten angemessen überwacht werden.
Tabelle 2: Auswirkung von Canagliflozin auf die systemische Verfügbarkeit gegenüber gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln

Gleichzeitig verabreichtes
Arzneimittel

Dosis des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels1

Dosis von Canagliflozin1

Verhältnis der geometrischen Mittelwerte
(Verhältnis mit/ohne gleichzeitig
verabreichtes Arzneimittel)
Keine Auswirkung = 1,0

AUC2
(90% KI)

Cmax
(90% KI)

Ad klinische Relevanz siehe Angaben im Text:

Digoxin

0,5 mg einmal täglich am ersten Tag gefolgt von 0,25 mg einmal täglich während 6 Tagen

300 mg einmal täglich während 7 Tagen

Digoxin

1,20
(1,12; 1,28)

1,36
(1,21; 1,53)

Keine Dosisanpassung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels nötig für:

Ethinylestradiol und Levonorgestrel

0,03 mg Ethinylestradiol und 0,15 mg Levonorgestrel

200 mg einmal täglich während 6 Tagen

Ethinylestradiol

1,07
(0,99; 1,15)

1,22
(1,10; 1,35)

Levonorgestrel

1,06
(1,00; 1,13)

1,22
(1,11; 1,35)

Glibenclamid

1,25 mg

200 mg einmal täglich während 6 Tagen

Glibenclamid

1,02 (0,98; 1,07)

0,93 (0,85; 1,01)

3-Cis-hydroxy-Glibenclamid

1,01 (0,96; 1,07)

0,99 (0,91; 1,08)

4-Trans-hydroxy-Glibenclamid

1,03 (0,97; 1,09)

0,96 (0,88; 1,04)

Hydrochlorothiazid

25 mg einmal täglich während 35 Tagen

300 mg einmal täglich während 7 Tagen

Hydrochlorothiazid

0,99 (0,95; 1,04)

0,94 (0,87; 1,01)

Metformin

2000 mg

300 mg einmal täglich während 8 Tagen

Metformin

1,20 (1,08; 1,34)

1,06 (0,93; 1,20)

Paracetamol

1000 mg

300 mg zweimal täglich während 25 Tagen

Paracetamol

1,063 (0,98; 1,14)

1,00 (0,92; 1,09)

Simvastatin

40 mg

300 mg einmal täglich während 7 Tagen

Simvastatin

1,12 (0,94; 1,33)

1,09 (0,91; 1,31)

Simvastatinsäure

1,18 (1,03; 1,35)

1,26 (1,10; 1,45)

Warfarin

30 mg

300 mg einmal täglich während 12 Tagen

(R)-Warfarin

1,01 (0,96; 1,06)

1,03 (0,94; 1,13)

(S)-Warfarin

1,06 (1,00; 1,12)

1,01 (0,90; 1,13)

INR

1,00 (0,98; 1,03)

1,05 (0,99; 1,12)

1 Einzeldosis, wenn nicht anders beschrieben.
2 AUCinf für Arzneimittel, die als Einzeldosis verabreicht werden, und AUC24h für Arzneimittel, die in mehreren Dosen verabreicht werden.
3 AUC0-12h.
Interferenzen des Arzneimittels mit Laboruntersuchungen
1,5-AG-Assay
Die Steigerung der Glukoseausscheidung im Urin durch Canagliflozin kann die renale 1,5-Anhydroglucitol (1,5-AG) Rückresorption vermindern und zu einer Unzuverlässigkeit der 1,5-AG-Messungen bei der Beurteilung der glykämischen Kontrolle führen. Daher sollten 1,5-AG-Assays bei Patienten unter Canagliflozin nicht zur Beurteilung der glykämischen Kontrolle verwendet werden. Es kann ratsam sein, sich für genauere Informationen an den Hersteller des 1,5-AG-Assays zu wenden.
Harnglukosetest
Aufgrund des Wirkungsmechanismus fällt bei Patienten, die Invokana einnehmen, der Harnglukosetest positiv aus.

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