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Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Canagliflozin ist bei gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 im Wesentlichen vergleichbar.
Absorption
Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Canagliflozin beträgt ungefähr 65%. Die gleichzeitige Verabreichung von Canagliflozin mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin; daher kann Invokana mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden. Aufgrund des Potentials für eine Reduktion postprandialer Glukoseexkursionen durch die verzögerte intestinale Glukoseabsorption wird jedoch empfohlen, Invokana vorzugsweise vor der ersten Mahlzeit des Tages einzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nach Verabreichung einer oralen Einmaldosis von 100 mg bzw. 300 mg an gesunde Probanden wurde Canagliflozin rasch absorbiert, wobei Spitzenkonzentrationen im Plasma (mediane Tmax) 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme gemessen wurden. Die mittlere AUC betrug 6,8 µg.h/ml bzw. 22,9 µg.h/ml und die maximale Konzentration (Cmax) 1,1 µg.h/ml bzw. 2,8 µg.h/ml nach Dosen von 100 mg bzw. 300 mg. Die Cmax im Plasma und die AUC von Canagliflozin stiegen zwischen 50 mg und 300 mg dosisproportional. Der Steady State wurde unter einmal täglicher Dosierung mit Canagliflozin 100 mg und 300 mg nach 4 bis 5 Tagen erreicht. Canagliflozin zeigt keine zeitabhängige Pharmakokinetik und akkumulierte im Plasma bis zu 36% nach multiplen Dosen von 100 mg und 300 mg.
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen von Canagliflozin im Steady State nach einer einzelnen intravenösen Infusion bei gesunden Probanden betrug 83.5 L, was auf eine extensive Gewebeverteilung hinweist. Canagliflozin wird extensiv an Plasmaproteine gebunden (99%), hauptsächlich an Albumin. Die Proteinbindung ist unabhängig von den Plasmakonzentrationen von Canagliflozin. Die Plasmaproteinbindung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht relevant verändert. Der enterohepatische Kreislauf von Canagliflozin war schwach ausgeprägt.
Metabolismus
Die O-Glukuronidierung ist der wichtigste metabolische Pfad für die Elimination von Canagliflozin, welches hauptsächlich von UGT1A9 und UGT2B4 zu zwei inaktiven O-Glukuronid-Metaboliten glukuronidiert wird. Bei Trägern des UGT1A9*3-Allels bzw. des UGT2B4*2-Allels wurden Anstiege der AUC von Canagliflozin (um 26% bzw. 18%) beobachtet. Diese Steigerungen der Exposition gegenüber Canagliflozin werden nicht als klinisch relevant angesehen. Der CYP3A4-vermittelte (oxidative) Metabolismus von Canagliflozin ist beim Menschen minimal (ungefähr 7%).
Elimination
Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von [14C] Canagliflozin an gesunde Probanden wurden insgesamt ungefähr 61% der radioaktiven Dosis in den Faezes ausgeschieden, 41,5%, 7,0% bzw. 3,2% als Canagliflozin, ein hydroxylierter Metabolit bzw. ein O-Glukuronid-Metabolit. Ungefähr 33% der verabreichten radioaktiven Dosis wurde im Urin ausgeschieden, hauptsächlich als O-Glukuronid-Metaboliten (30,5%). Weniger als 1% der Dosis wurde als unverändertes Canagliflozin im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance für die Dosen zu 100 mg und 300 mg reichte von 1,30 bis 1,55 ml/min.
Canagliflozin ist ein Arzneimittel mit niedriger Clearance, d.h. mit einer mittleren systemischen Clearance von ungefähr 192 ml/min nach intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden.
Die apparente terminale Halbwertszeit (t½) betrug für die Dosis von 100 mg 10,6 Stunden und für die Dosis von 300 mg 13,1 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Pharmakokinetik von Canagliflozin 200 mg wurde in einer offenen Einzeldosisstudie an Probanden mit unterschiedlich schwer eingeschränkter Nierenfunktion [klassifiziert nach der Modification-of-Diet-in-Renal-Disease (MDRD)-eGFR-Formel] im Vergleich zu gesunden Probanden untersucht. An der Studie nahmen 3 Probanden mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2), 10 Probanden mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 60 bis <90 ml/min/1,73 m2), 9 Probanden mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2) und 10 Probanden mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR 15 bis <30 ml/min/1,73 m2) sowie 8 Probanden mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD) unter Hämodialyse teil.
Die Cmax von Canagliflozin war bei Probanden mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion um 13%, bei Probanden mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion um 29% und bei Probanden mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion um 29% erhöht, jedoch nicht bei Probanden unter Hämodialyse. Im Vergleich zu gesunden Probanden war die AUC von Canagliflozin im Plasma bei Probanden mit leicht, mässig bzw. schwer eingeschränkter Nierenfunktion um 17%, 63% und 50% erhöht, jedoch bei Probanden mit ESRD und gesunden Probanden ähnlich (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
Canagliflozin wurde durch Hämodialyse in vernachlässigbarem Ausmass entfernt.
Eingeschränkte Leberfunktion
Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Canagliflozin betrug das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Cmax und der AUC∞ von Canagliflozin bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) im Vergleich zu den Werten bei Probanden mit normaler Leberfunktion 107% bzw. 110% und bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) 96% bzw. 111%.
Diese Unterschiede werden als klinisch nicht bedeutsam beurteilt. Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung nötig. Es liegen keine klinischen Erfahrungen bezüglich der Anwendung bei Patienten mit Child-Pugh Klasse C (schwer eingeschränkte Leberfunktion) vor, und aus diesem Grund wird Invokana für diese Patientengruppe nicht empfohlen.
Ältere Patienten (≥65 Jahre)
Das Alter hatte, entsprechend einer populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse, keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
Kinder und Jugendliche
Eine Phase-1-Studie untersuchte die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Canagliflozin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥10 bis <18 Jahren mit Typ-2-Diabetes-mellitus. Das beobachtete pharmakokinetische und pharmakodynamische Ansprechen stimmte mit dem Erwachsener überein.
Andere Populationen
Es ist keine Dosisanpassung basierend auf Geschlecht, Ethnizität oder Body Mass Index (BMI) nötig. Diese Charakteristika hatten, entsprechend einer populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse, keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Canagliflozin.

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