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Information for professionals for Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v.:Fresenius Kabi (Schweiz) AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J01CR05
Piperacillin/Tazobactam Fresenius i.v. ist eine Kombination des halbsynthetischen Antibiotikums Piperacillin mit dem β-Lactamase-Hemmer Tazobactam zur intravenösen Applikation.
Wirkungsmechanismus
Piperacillin wirkt bakterizid durch Hemmung der Synthese von Septum und Zellwand. Piperacillin und andere β-Lactam-Antibiotika blockieren den abschliessenden Transpeptidationsschritt der Zellwand-Peptidoglycan-Biosynthese der sensiblen Organismen, indem sie mit den Penicillin-bindenden Proteinen (PBP), den bakteriellen Enzymen, die diese Reaktion vermitteln, interagieren. In vitro ist Piperacillin wirksam gegen eine Vielfalt grampositiver und gramnegativer aerober und anaerober Bakterien. Die Wirksamkeit von Piperacillin gegen Bakterien, die bestimmte, Piperacillin und andere β-Lactam-Antibiotika chemisch inaktivierende β-Lactamasen bilden, ist herabgesetzt. Tazobactam-Natrium, das aufgrund seiner geringen Affinität zu PBP eine sehr geringe intrinsische antimikrobielle Aktivität entfaltet, kann die Wirksamkeit von Piperacillin gegen viele dieser resistenten Organismen wiederherstellen oder verstärken.
Tazobactam (ein Triazolylmethylpenicillinsäuresulfon) ist ein starker Inhibitor vieler β-Lactamasen der Klasse A (Penicillinasen, Cephalosporinasen und Extended Spectrum β-Lactamasen). Es entfaltet eine variable Wirksamkeit gegen Carbapenemasen der Klasse A und β-Lactamasen der Klasse D. Es ist nicht wirksam gegen die meisten Cephalosporinasen der Klasse C und unwirksam gegen Metallo-β-Lactamasen der Klasse B.
Zwei Eigenschaften von Piperacillin/Tazobactam führen zur erhöhten Wirksamkeit gegen einige Organismen, die β-Lactamasen bilden, die – wenn sie als Enzymzubereitungen getestet werden – von Tazobactam und anderen Inhibitoren weniger gehemmt werden:
·Tazobactam induziert keine chromosomal vermittelten β-Lactamasen bei Tazobactam-Spiegeln, die mit dem empfohlenen Dosierungsschema erreicht werden.
·Piperacillin ist relativ unempfänglich für die Wirkung einiger β-Lactamasen.
Wie andere β-Lactam-Antibiotika wirkt Piperacillin, mit oder ohne Tazobactam, zeitabhängig bakterizid gegen sensible Organismen.
Resistenzmechanismus
Es gibt drei wesentliche Resistenzmechanismen gegen β-Lactam-Antibiotika:
·Veränderungen in den Ziel-PBP, die zu einer herabgesetzten Affinität zu Antibiotika führen
·Zerstörung der Antibiotika durch bakterielle β-Lactamasen
·niedrige intrazelluläre Antibiotikaspiegel aufgrund der verminderten Aufnahme oder dem aktiven Efflux der Antibiotika.
Bei grampositiven Bakterien stellen die Veränderungen der PBP den primären Resistenzmechanismus gegen β-Lactam-Antibiotika, einschliesslich Piperacillin/Tazobactam, dar. Dieser Mechanismus ist verantwortlich für die Methicillin-Resistenz der Staphylococci sowie die Penicillin-Resistenz von Streptococcus pneumoniae und Viridans-Gruppen Streptococci. Resistenz, die durch Veränderung der PBP hervorgerufen wird, tritt auch bei anspruchsvollen gramnegativen Spezies wie Haemophilus influenzae und Neisseria gonorrhoeae auf. Piperacillin/Tazobactam ist unwirksam gegen Stämme mit Resistenz gegenüber β-Lactam-Antibiotika, die durch veränderte PBP vermittelt wird. Wie oben angegeben, gibt es einige β-Lactamasen, die von Tazobactam nicht inhibiert werden.
Sensibilität
Die Sensibilitätstestung sollte unter Anwendung standardisierter Labormethoden, wie beispielsweise durch das European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) definiert, erfolgen.
Dazu gehören Dilutionsmethoden (Bestimmung der minimalen Hemmstoffkonzentration, MHK) sowie Disk-Diffusionstests. EUCAST hat basierend auf diesen Methoden Interpretationskriterien für die Sensibilität einiger bakterieller Spezies festgelegt.
EUCAST hat auch klinische Breakpoints für Piperacillin/Tazobactam gegen einige Organismen festgestellt. Die EUCAST MHK-Sensibilitätskriterien basieren auf einer fixen Konzentration von 4 mg/l Tazobactam. Für die Bestimmung von Hemmhöfen enthalten die Disks jedoch 30 µg Piperacillin und 6 µg Tazobactam. Das EUCAST-Rationale für Piperacillin/Tazobactam besagt, dass die Breakpoints für Pseudomonas aeruginosa für Dosierungen von 4 g, 4-mal täglich gelten, während die Breakpoints für andere Organismen auf 4 g, 3-mal täglich, basieren.
Die EUCAST-Breakpoints für Piperacillin/Tazobactam sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
EUCAST-Interpretationskriterien für die Sensibilität gegenüber Piperacillin/Tazobactam

Minimale Hemmstoffkonzentration
(MHK) in mg/l von Piperacillina

Disk-Diffusionsmethodeb
Hemmzone (Durchmesser in mm)

Erreger

S

R

S

R

Enterobacteriaciae

≤8

>16

≥20

<17

Pseudomonas aeruginosa

≤16

>16

≥19

<19

Grampositive Anaerobier

≤8

>16

-

-

Gramnegative Anaerobier

≤8

>16

-

-

Nicht-speziesbedingte Grenzwerte

≤4

>16

-

-

Quellen:
·EUCAST Clinical Breakpoint Table v. 2.0, 1 January, 2012
·Piperacillin/Tazobactam: Rationale for the EUCAST clinical breakpoints, v. 1.0, 22. November 2010
S = sensitiv. R = resistent.
a MHK werden mittels einer fixen Konzentration von 4 mg/l Tazobactam und variierenden Konzentration von Piperacillin bestimmt.
b EUCAST-Interpretationskriterien basieren auf Plättchen mit 30 µg Piperacillin und 6 µg Tazobactam.
Für Spezies ohne Piperacillin/Tazobactam-Breakpoints gilt gemäss EUCAST: Sensibilität von Staphylococci wird abgeleitet aus der Cefoxitin/Oxacillin-Sensibilität. Für Streptococci der Gruppen A, B, C und G sowie Streptococcus pneumoniae wird die Sensibilität aus der Benzylpenicillin-Sensibilität abgeleitet. Für andere Streptococci, Enterococci und β-Lactamase-negative Haemophilus influenzae wird die Sensibilität von der Amoxicillin-Clavulanate-Sensibilität abgeleitet. Es gibt keine EUCAST-Breakpoints für Acinetobacter. Das EUCAST-Rationale für Piperacillin/Tazobactam besagt, dass bei Endokarditis, die durch Streptococci aus anderen Gruppen als A, B, C und G sowie S. pneumoniae hervorgerufen wird, nationale oder internationale Richtlinien beachtet werden sollten.
Empfindlichkeit
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann geographisch und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Gegebenenfalls ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn die lokale Prävalenz einer Resistenz den Nutzen der Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen in Frage stellt.
Resistenzlage in Europa

Zusammenfassung relevanter Spezies im Hinblick auf deren Empfindlichkeit gegen Piperacillin/Tazobactam

ÜBLICHERWEISE EMPFINDLICHE SPEZIES

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Anaerobe grampositive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis

Clostridium-Spezies

Listeria monocytogenes

Eubacterium-Spezies

Staphylococcus aureus, Methicillin-empfindlich£

Peptostreptococcus-Spezies

Staphylokokken-Spezies – Koagulase-negativ, Methicillin-empfindlich

Streptococcus pyogenes

Streptokokken der Gruppe B

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Anaerobe gramnegative Mikroorganismen

Citrobacter koseri

Bacteroides fragilis-Gruppe

Haemophilus influenzae

Fusobacterium-Spezies

Moraxella catarrhalis

Porphyromonas-Spezies

Proteus mirabilis

Prevotella-Spezies

SPEZIES, BEI DENEN EINE ERWORBENE RESISTENZ EIN PROBLEM SEIN KÖNNTE

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii$

Enterococcus faecium$,+

Burkholderia cepacia

Streptococcus pneumoniae

Citrobacter freundii

Streptococcus viridans-Gruppe

Enterobacter-Spezies

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia spp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia-Spezies

VON NATUR AUS RESISTENTE ORGANISMEN

Aerobe grampositive Mikroorganismen

Sonstige Mikroorganismen

Corynebacterium jeikeium

Chlamydophila pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae

Aerobe gramnegative Mikroorganismen

Legionella-Spezies

Stenotrophomonas maltophilia+,$

$ Spezies mit natürlicher mässiger Empfindlichkeit.
+ Spezies, für die in einem/einer oder mehreren Ländern/Regionen/Gegenden der EU hohe Resistenzraten von über 50% beobachtet wurden.
£ Alle Methicillin-resistenten Staphylokokken sind gegen Piperacillin/Tazobactam resistent.
Resistenzlage in der Schweiz
Piperacillin/Tazobactam* bzw. Penicillin**-Empfindlichkeit einzelner Organismen in % bezogen auf die Anzahl (N) getesteter Isolate, untersucht am Schweizerischen Zentrum für Antibiotikaresistenzen (www.anresis.ch) in den Jahren 2011 bis 2013:

Organismus

Jahr

Empfindlichkeit
(%)

N

Acinetobacter spp.*

2011

86,4

1061

2012

77,9

901

2013

78,7

834

Citrobacter koseri*

2011

95,2

1405

2012

89,9

1575

2013

95,0

1791

Citrobacter non-koseri*

2011

83,6

1435

2012

80,6

1430

2013

81,9

1598

Enterobacter spp.*

2011

78,9

4989

2012

77,1

5041

2013

77,5

5498

Escherichia coli*

2011

92,2

53541

2012

92,0

58208

2013

92,1

62567

Klebsiella oxytoca*

2011

91,8

2522

2012

90,3

2630

2013

88,1

2878

Klebsiella pneumoniae*

2011

90,1

8560

2012

89,9

9340

2013

88,1

10071

Morganella morganii*

2011

88,3

1150

2012

89,2

1296

2013

93,3

1542

Proteus mirabilis*

2011

98,6

4534

2012

97,9

4731

2013

98,5

5037

Proteus non-mirabilis*

2011

95,3

1199

2012

95,8

1291

2013

98,0

1470

Pseudomonas aeruginosa*

2011

88,8

9487

2012

85,9

9763

2013

84,9

10348

Serratia spp*

2011

96,0

1545

2012

94,0

1707

2013

96,1

2072

Enterococcus faecalis**

2011

95,5

3910

2012

94,4

3416

2013

95,7

3602

Enterococcus faecium**

2011

14,5

1267

2012

13,1

895

2013

13,6

898

Enterococcus sp. (nicht bis auf Spezies-Level bestimmt)**

2011

90,6

2448

2012

95,3

803

2013

96,2

1057

Neisseria gonorrhoeae**

2011

25,8

124

2012

24,1

108

2013

18,0

128

Neisseria meningitidis**

2011

73,3

30

2012

67,9

28

2013

53,6

28

Staphylococcus aureus**

2011

22,9

22049

2012

20,7

21399

2013

21,3

21232

Staphylococcus saprophyticus**

2011

22,2

481

2012

12,3

779

2013

13,1

918

Staphylococcus, koagulase-negativ, non saprophyticus**

2011

19,0

15145

2012

16,8

14809

2013

17,3

15666

Streptococcus pneumoniae**

2011

90,8

2104

2012

90,2

1821

2013

91,0

1950

Pharmakodynamik
Keine Angaben.
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben.

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