Interaktionen

Bazedoxifen
Bazedoxifen wird durch die Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase-Enzyme (UGT) im Intestinaltrakt und in der Leber metabolisiert (siehe «Pharmakokinetik»). Die Metabolisierung von Bazedoxifen kann beschleunigt werden durch gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, die bekanntermassen UGTs induzieren, wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin oder Rifampicin. Dies kann zu verminderten Plasmakonzentrationen von Bazedoxifen führen. Eine reduzierte Bazedoxifen-Exposition kann möglicherweise mit einem erhöhten Risiko für eine Endometriumhyperplasie verbunden sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bazedoxifen unterliegt keinem oder nur einem geringen durch Cytochrom P450 (CYP) vermittelten Metabolismus und zeigt keine relevante Induktion oder Hemmung der Aktivität der wichtigsten CYP-Isoenzyme. Eine Interaktion mit gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln über einen CYP-vermittelten Metabolismus ist daher unwahrscheinlich.
In einer klinischen Studie (mit Gabe einer Einzeldosis von CE 0.45 mg/Bazedoxifen 20 mg) hatte die wiederholte Verabreichung von 200 mg Itraconazol, einem potenten CYP3A4-Inhibitor, nur geringe (und klinisch vermutlich nicht relevante) Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Bazedoxifen (Erhöhung der Exposition um 40%). Der Wirkmechanismus für diese Reaktion ist nicht bekannt.
In weiteren klinischen Interaktionsstudien wurden keine signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Bazedoxifen und den folgenden Arzneimitteln beobachtet: Atorvastatin, Azithromycin, Ibuprofen. Die gleichzeitige Verabreichung eines Aluminium und Magnesiumhydroxid enthaltenden Antazidums hatte keine relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Bazedoxifen.
Bazedoxifen wird stark an Plasmaproteine gebunden. In vitro wurde weder die Proteinbindung von Diazepam, Digoxin oder Warfarin durch Bazedoxifen verändert, noch hatten diese Substanzen einen Einfluss auf die Proteinbindung von Bazedoxifen. Arzneimittelinteraktionen zwischen Bazedoxifen und Warfarin, Digoxin oder Diazepam durch Veränderungen der Proteinbindung sind daher unwahrscheinlich.
Da nicht untersucht wurde, ob Cholestyramin die Absorption und/oder den enterohepatischen Kreislauf von Bazodoxifen reduziert, ist eine gleichzeitige Verabreichung von Cholestyramin (oder anderen Anionenaustauscherharzen) und Duavive nicht empfohlen.
In einer publizierten in vitro-Studie fanden sich Hinweise auf eine Interaktion an den folgenden Transportern: p-Gp, BRCP, MRP und OATP. Die Inhibition wurde allerdings erst bei hohen Konzentrationen (d.h. deutlich höher als die therapeutischen Konzentrationen) beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt.
Konjugierte Estrogene
Estrogene werden unter Beteiligung von Cytochrom P450-Enzymen (insbesondere CYP3A4) metabolisiert. Der Metabolismus von Estrogenen kann daher durch die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen beschleunigt werden, die metabolisierende Enzyme induzieren. Zu diesen Substanzen gehören z.B. Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Modafinil, Nevirapin, Oxacarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Ritonavir und Nelfinavir zeigten bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen ebenfalls induzierende Eigenschaften, obwohl sie als starke Inhibitoren bekannt sind. Klinisch kann ein erhöhter Metabolismus von Estrogenen eine Abschwächung der Wirkung sowie Blutungsunregelmässigkeiten bewirken.
In einer klinischen Studie hatte die wiederholte Verabreichung von 200 mg Itraconazol, einem potenten CYP3A4-Inhibitor, bei Gabe einer Einzeldosis von CE 0.45 mg/Bazedoxifen 20 mg, nur minimale Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von CE (Anstieg des Gesamt-Estrons um 9% und des Gesamt-Equilins um 5%).
Sexualhormone können auch den Metabolismus anderer Arzneimittel beeinflussen. So können die Cyclosporinspiegel bei gleichzeitiger Anwendung von Sexualhormonen erhöht werden, was die unerwünschten Wirkungen von Cyclosporin (v.a. Anstieg von Serumkreatinin und Transaminasen) verstärken kann.
Eine Interaktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Eine Anpassung der Lamotrigindosis kann erforderlich sein.
Andere hormonale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien wurden nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Duavive neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.
Beim Absetzen von Duavive können die Lamotriginspiegel wieder ansteigen, sodass die Patientin auch in dieser Phase überwacht und ggf. die Lamotrigindosis reduziert werden sollte.