Interactions

Bazédoxifène
Le bazédoxifène est métabolisé par l'enzyme uridine-diphosphate glucoronyl-transférase (UGT) au niveau du tube digestif et du foie (voir «Pharmacocinétique»). Le métabolisme du bazédoxifène peut être accéléré par l'administration simultanée de substances connues pour induire les UGT telles que carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne ou rifampicine. Ceci peut induire une baisse des concentrations plasmatiques de bazédoxifène. Il est possible qu'une exposition réduite au bazédoxifène soit associée à un risque accru d'hyperplasie de l'endomètre (voir «Mises en garde et précautions»).
Le bazédoxifène n'est pas ou très peu métabolisé par le cytochrome P450 (CYP); il n'induit pas et n'inhibe pas l'activité des principales isoenzymes du CYP de manière significative. Il est donc peu probable qu'il interagisse avec les médicaments administrés simultanément via le métabolisme médié par le CYP.
Dans une étude clinique (avec administration d'une dose unique d'EC 0.45 mg/bazédoxifène 20 mg), l'administration répétée de 200 mg d'itraconazol, un inhibiteur puissant du CYP3A4, n'a eu que de faibles effets (probablement cliniquement non significatifs) sur la pharmacocinétique du bazédoxifène (augmentation de l'exposition de 40%). Le mécanisme d'action de cette réaction n'est pas connu.
Au cours d'autres études cliniques d'interactions, aucune interaction pharmacocinétique significative n'a été observée entre le bazédoxifène et les médicaments suivants: atorvastatine, azithromycine, ibuprofène. L'administration simultanée d'un antacide contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de magnésium n'a pas eu d'effets significatifs sur la pharmacocinétique du bazédoxifène.
Le bazédoxifène est fortement lié aux protéines plasmatiques. Les études in vitro ont montré que la liaison du diazépam, de la digoxine ou de la warfarine aux protéines n'est pas modifiée par le bazédoxifène. De même, la liaison du bazédoxifène aux protéines n'a pas été influencée par ces médicaments. Des interactions médicamenteuses entre le bazédoxifène et la warfarine, la digoxine ou le diazépam dues à des modifications de la liaison aux protéines sont donc peu probables.
Etant donné qu'aucune étude n'a déterminé si la colestyramine réduisait l'absorption et/ou le métabolisme entéro-hépatique du bazédoxifène, l'administration simultanée de colestyramine (ou d'autres résines échangeuses d'anions) et de Duavive n'est pas recommandée.
Une étude in vitro publiée a révélé des signes d'une interaction sur les transporteurs suivants: p-Gp, BRCP, MRP et OATP. Toutefois, l'inhibition n'a été observée qu'à des concentrations élevées (c'est-à-dire largement supérieures aux concentrations thérapeutiques). La signification clinique de ces résultats n'est pas connue.
Estrogènes conjugués
Les enzymes cytochromes P450 (en particulier le CYP3A4) participent au métabolisme des estrogènes. De ce fait, le métabolisme des estrogènes peut être accéléré par l'utilisation simultanée de principes actifs qui induisent des enzymes métabolisantes. Font partie de ces substances: barbituriques, bosentan, carbamazépine, éfavirenz, felbamate, modafinil, névirapine, oxcarbazépine, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine et topiramate, ainsi que les préparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). En cas d'administration simultanée d'hormones stéroïdes, le ritonavir et le nelfinavir ont également montré des propriétés inductrices, bien qu'ils soient connus pour être de puissants inhibiteurs. D'un point de vue clinique, un métabolisme accru des estrogènes peut entraîner une atténuation de leur effet ainsi qu'une irrégularité des saignements menstruels.
Dans une étude clinique, l'administration répétée de 200 mg d'itraconazol, un inhibiteur puissant du CYP3A4, parallèlement à l'administration d'une dose unique d'EC 0.45 mg/bazédoxifène 20 mg, n'a eu que de faibles effets sur la pharmacocinétique de l'EC (augmentation de l'estrone totale de 9% et du composé équin total de 5%).
Les hormones sexuelles peuvent aussi influencer le métabolisme d'autres médicaments. Ainsi, le taux de ciclosporine peut être augmenté en cas d'utilisation simultanée d'hormones sexuelles, ce qui peut renforcer les effets indésirables de la ciclosporine (surtout augmentation de la créatininémie et des transaminases).
Une étude d'interaction portant sur la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif oral combiné (30 µg d'éthinylestradiol/150 µg de lévonorgestrel) a montré une augmentation cliniquement significative de la clairance de la lamotrigine, accompagnée d'une diminution significative et correspondante du taux plasmatique de lamotrigine, lorsque ces médicaments étaient administrés simultanément. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s'accompagner d'une diminution du contrôle des crises. Une adaptation de la posologie de la lamotrigine peut être nécessaire.
Aucune étude n'a porté sur d'autres contraceptifs hormonaux et d'autres traitements hormonaux substitutifs. Il est toutefois attendu, que de telles préparations fassent preuve d'un potentiel d'interactions comparable. Lors de l'instauration d'un traitement par Duavive pour la première fois chez une patiente qui prend de la lamotrigine, il peut être nécessaire d'adapter la posologie de la lamotrigine, et les concentrations de lamotrigine doivent être étroitement surveillées au début du traitement.
A l'arrêt de Duavive, les concentrations de lamotrigine peuvent à nouveau augmenter; la patiente devra donc être également surveillée pendant cette phase et la posologie de lamotrigine réduite, le cas échéant.