Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AE14
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Simeprevir hemmt die HCV-NS3/4A-Protease, die für die Virusreplikation essenziell ist. In einem biochemischen Assay hemmte Simeprevir die proteolytische Aktivität der rekombinanten HCV-NS3/4A-Proteasen vom Genotyp 1a und 1b mit mittleren Ki-Werten von 0,5 nM bzw. 1,4 nM.
Antivirale Aktivität
Die mittleren Simeprevir EC50- und EC90-Werte gegenüber einem Genotyp 1b-HCV-Replikon waren 9,4 nM (7,05 ng/ml) bzw. 19 nM (14,25 ng/ml). Chimäre Replikone, die NS3-Sequenzen tragen, die aus der HCV PI-unbehandelten Genotyp 1a und Genotyp 1b Patienten gewonnen wurden, zeigten eine mittlere Fold Change (FC) bei den EC50-Werten von 1,4 (N=78) bzw. 0,4 (N=59) im Vergleich zum Referenz-Genotyp 1b-Replikon. Genotyp 1a- und 1b-Isolate mit einem Q80K Polymorphismus zur Baseline ergaben eine mittlere FC der Simeprevir EC50-Werte von 11 (N=33) bzw. 8,4 (N=2). Die mittleren Simeprevir-FC-Werte, die gegenüber Genotyp 2-, Genotyp 3- und Genotyp 4-Baseline-Isolaten getestet wurden, betrugen 25 (N=4), 1.014 (N=2), bzw. 0,3 (N=8). Das Vorliegen von 50% Humanserum reduzierte die Simeprevir-Replikon-Aktivität um das 2,4-fache. Eine in vitro-Kombination aus Simeprevir mit Interferon, Ribavirin, NS5A- oder NS5B-Inhibitoren ergab additive oder synergistische Wirkungen.
Resistenz
Resistenz von Zellkulturen
Die Resistenz gegenüber Simeprevir wurde bei Zellen mit Genotyp 1a- und 1b-HCV-Replikons charakterisiert. 96% der Simeprevir-selektierten Genotyp 1-Replikons trugen eine oder mehrere Aminosäuren-Substitutionen an den NS3-Proteasepositionen 43, 80, 155, 156 und/oder 168, wobei Substitutionen an der NS3-Position D168 am häufigsten beobachtet wurden (78%). Zusätzlich wurde die Resistenz gegenüber Simeprevir mit Genotyp 1a- und 1b-HCV-Replikon-Assays unter Verwendung von ortsgerichteten Mutanten und chimären Replikons untersucht, die aus klinischen Isolaten abgeleitete NS3-Sequenzen trugen. Aminosäuresubstitutionen an den NS3-Positionen 43, 80, 122, 155, 156, und 168 reduzierten die Simeprevir-Aktivität. Substitutionen, wie z.B. D168V oder A und R155K, wurden für gewöhnlich mit einem Versagen der Behandlung mit Simeprevir in Verbindung gebracht und wiesen eine hohe Resistenz gegenüber Simeprevir auf (FC der EC50>50), wohingegen andere Substitutionen, wie z.B. Q80K oder R, S122R und D168E, eine geringe Resistenz aufwiesen (FC der EC50 zwischen 2 und 50). Andere Substitutionen, wie z.B. Q80G oder L, S122G, N oder T, reduzierten die Simeprevir-Aktivität (FC der EC50 ≤2) nicht. Aminosäuresubstitutionen an den NS3-Positionen 80, 122, 155 und/oder 168 wiesen eine geringe Resistenz gegenüber Simeprevir auf, wenn sie alleine auftraten, jedoch eine um mehr als das 50-fache reduzierte Simeprevir-Aktivität, wenn sie in Kombination vorlagen.
Resistenz in klinischen Studien
In einer gepoolten Analyse von mit 150 mg Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin behandelten Patienten, die SVR in den kontrollierten Phase-2- und Phase-3-Studien (Studies C205, C206, C208, C216, HPC3007) nicht erreichten, wurden auftretende Aminosäuresubstitutionen an den NS3-Positionen 80, 122, 155 und/oder 168 bei 180 von 197 (91%) Patienten beobachtet. Die Substitutionen D168V und R155K allein oder in Kombination mit anderen Mutationen an diesen Positionen traten am häufigsten auf (Tabelle 6). Die meisten dieser auftretenden Substitutionen reduzierten in Zellkultur-Replikon-Assays nachweislich die Anti-HCV-Aktivität von Simeprevir.
Bei Patienten, die keine SVR erreichten, wurden subtypspezifische Genotyp-1-HCV-Muster der durch die Simeprevir-Behandlung hervorgerufenen Aminosäuresubstitutionen beobachtet. Bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1a trat hauptsächlich R155K allein oder in Kombination mit Aminosäuresubstitutionen an den NS3-Positionen 80, 122 und/oder 168 auf, während bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1b am häufigsten eine D168V-Substitution vorkam (Tabelle 6). Bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1a mit einer Q80K-Aminosäuresubstitution zur Baseline wurde bei Versagen eine auftretende R155K-Substitution am häufigsten beobachtet.
Tabelle 6: Behandlungsbezogene Aminosäuresubstitutionen in gepoolten Phase-2bund Phase-3-Studien: Patienten, die mit 150 mg Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin keine SVR erreichten

1 Kann wenige Patienten mit HCV vom Nicht-Genotyp 1a/1b einschliessen.
2 Allein oder in Kombination mit anderen Substitutionen (einschliesslich Mischungen).
3 Substitutionen wurden nur in Kombination mit anderen auftretenden Substitutionen bei einer oder mehreren der NS3-Positionen 80, 122, 155 und/oder 168 beobachtet.
4 Patienten mit diesen Kombinationen werden auch in anderen Reihen eingeschlossen, in denen einzelne Substitutionen beschrieben werden. X steht für mehrere Aminosäuren. Andere Doppel- oder Dreifachmutationen wurden mit geringeren Häufigkeiten beobachtet.
5 Zwei Patienten hatten eine aufkommende einzelne Substitution I170T.
Achtung: Substitutionen an NS3-Position 43 und 156, die in vitro mit reduzierter Simeprevir-Aktivität in Verbindung stehen, wurden zum Zeitpunkt des Versagens nicht beobachtet.
In der Studie HPC3011 an mit Genotyp 4 infizierten Patienten kam es bei 20 von 22 (91%) Patienten, die kein SVR erreichten, zu Aminosäuresubstitutionen an den NS3-Positionen 80, 122, 155 bzw. 168 (besonders D168V), ähnlich den aufgetretenen Aminosäuresubstitutionen, die bei mit Genotyp 1 infizierten Patienten beobachtet worden sind.
Persistenz resistenzbezogener Substitutionen
Die Persistenz von Simeprevir-resistenten NS3-Aminosäuresubstitutionen wurde nach dem Versagen der Behandlung bewertet.
In der gepoolten Analyse von mit 150 mg Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin in den kontrollierten Phase-2 und Phase-3-Studien behandelten Patienten waren bei 90 von 180 Patienten (50%) zum Ende der Studien nach einer mittleren Nachbeobachtungsphase von 28 Wochen (Bereich: 0–70 Wochen) keine behandlungsbezogenen Simeprevir-resistenten Varianten mehr nachweisbar. Bei 16 von 48 Patienten (33%) mit auftretender einzelner D168V und bei 32 von 66 (48%) Patienten mit auftretender einzelner R155K wurden die jeweiligen auftretenden Varianten zum Ende der Studien immer noch nachgewiesen.
Daten aus einer laufenden, Langzeitstudie zur Nachbeobachtung (Studie HPC3002) bei Patienten, die mit Olysio-basiertem Behandlungsschema in einer vorherigen Phase-2b-Studie keine SVR erreichten, zeigten, dass bei 30% (7/23) dieser Patienten nach einer mittleren Nachbeobachtungsphase von 88 Wochen (Bereich: 47–147 Woche) die auftretenden Mutationen immer noch nachgewiesen wurden.
Die langfristige Auswirkung des Auftretens oder der Persistenz der mit Simeprevir-Resistenz in Verbindung stehenden Substitutionen ist unbekannt.
Auswirkung von HCV-Polymorphismen zu Studienbeginn auf das Ansprechen auf die Behandlung
Es wurden Analysen zur Untersuchung der Verbindung zwischen natürlich zur Baseline auftretenden NS3/4A-Aminosäuresubstitutionen (Polymorphismen) und dem Behandlungsergebnis durchgeführt.
Baseline-Polymorphismenan den NS3-Positionen 43, 80, 122, 155, 156 und/oder 168, die in vitro mit reduzierter Simeprevir-Aktivität in Verbindung stehen, waren allgemein in den kontrollierten Phase-2- und Phase-3-Studien (n=2007; Studien C205, C206, C208, C216, HPC3007) bei Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion selten (1,3%), mit Ausnahme der Resistenz-Substitution Q80K. Die beobachtete Prävalenz des Q80K- Polymorphismus zur Baseline in der HCV Genotyp 1 Gesamtstudienpopulation der Phase-2- und Phase-3-Studien betrug 14%; 30% bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1a und 0,5% bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1b. In Europa betrug die beobachtete Prävalenz des Q80K-Polymorphismus bei Patienten mit HCV Genotyp 1 insgesamt 6% (76/1254), 19% (n=73/377) bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1a und 0,3% (n=3/877) bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1b. Der Q80K-Polymorphismus wurde bei Patienten mit HCV vom Genotyp 4 (Studie HPC3011) nicht beobachtet.
Die Wirksamkeitsdaten hinsichtlich des Q80K-Polymorphismus sind in den jeweiligen klinischen Studien (siehe «Klinische Wirksamkeit») erläutert.
Kreuzresistenz
Einige der unter Behandlung auftretenden NS3-Aminosäuresubstitutionen, die bei mit Olysio behandelten Patienten nachgewiesen wurden, welche in klinischen Studien (z.B. R155K) keine SVR erreichten, reduzierten nachweislich die Anti-HCV-Aktivität von Telaprevir, Boceprevir und anderen NS3/4A-PI. Die Auswirkungen einer vorherigen Exposition gegenüber Simeprevir bei Patienten, die keine SVR erreichen, auf die Wirksamkeit der nachfolgenden, auf NS3/4A-PI basierenden HCV-Behandlungsschemata wurden bisher nicht untersucht. Es liegen keine klinischen Daten zur Wirksamkeit von Olysio bei Patienten mit Exposition gegenüber den NS3/4A-PI Telaprevir oder Boceprevir in der Vorgeschichte vor.
Untersuchte Simeprevir-resistente Varianten blieben gegenüber repräsentativen HCV Nukleosid- und Nicht-Nukleosid-Polymerase-Inhibitoren sowie HCV NS5A-Inhibitoren empfindlich. Aminosäuresubstitutionen tragende Varianten, die eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber NS5A-Inhibitoren (L31F/V, Y93C/H), Nukleosid-Inhibitoren (S96T, S282T) und Nicht-Nukleosid-Inhibitoren (C316N, M414I/L, P495A) übertragen, blieben in vitro gegenüber Simeprevir empfindlich.
Klinische Studie zur Untersuchung des QT-Intervalls
Die Auswirkung von Simeprevir 150 mg einmal täglich und 350 mg einmal täglich für 7 Tage auf das QT-Intervall wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo- und positiv-kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich) 4-Wege-Crossover-Studie bei 60 gesunden Probanden beurteilt. Es wurden keine signifikanten Veränderungen des QTc-Intervalls beobachtet, weder mit der empfohlenen Dosis von 150 mg einmal täglich noch mit der supratherapeutischen Dosis von 350 mg einmal täglich.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion wurde in zwei Phase-3-Studien bei behandlungsnaiven Patienten (Studien C208 und C216), einer Phase-3-Studie bei Patienten mit Rückfall nach vorheriger Interferon-basierter Therapie (Studie HPC3007), einer Phase-2-Studie bei Patienten mit Versagen auf eine vorherige Therapie mit Peginterferon und Ribavirin (einschliesslich Patienten mit vorherigem Rückfall, Patienten mit partiellem und fehlendem Ansprechen) (Studie C206) und einer Phase-3-Studie bei Patienten mit HCV-Genotyp-1- und HIV-1 Ko-infektion, die HCV-behandlungsnaiv waren oder bei denen die vorherige HCV-Therapie mit Peginterferon und Ribavirin versagte (Studie C212), untersucht.
Ausserdem stehen vorläufige SVR-Daten aus einer laufenden Phase-3-Studie bei Patienten mit HCV-Genotyp-4-Infektion die behandlungsnaiv sind oder die einen Rückfall nach einer vorherigen Interferon-Therapie erlitten haben zur Verfügung (Studie HPC3011).
Patienten mit vorherigem Rückfall waren Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA zum Ende der vorherigen Interferon-basierten Therapie und mit nachweisbarer HCV-RNA während der Nachbeobachtung; Patienten mit partiellem Ansprechen waren Patienten mit ≥2 log10-Reduktion der HCV-RNA unter Behandlung zwischen Baseline und Woche 12 und nachweisbarer HCV-RNA zum Ende der vorherigen Therapie mit Peginterferon und Ribavirin; und Patienten ohne Ansprechen waren Patienten mit <2 log10-Reduktion der HCV-RNA unter Behandlung zwischen Baseline und Woche 12 bei vorheriger Therapie mit Peginterferon und Ribavirin. Patienten in diesen Studien hatten eine kompensierte Lebererkrankung (einschliesslich Zirrhose), HCV-RNA von mindestens 10'000 IE/ml und eine mit chronischer Hepatitis C Infektion (CHC-Infektion) übereinstimmenden Leberhistopathologie.
Bei behandlungsnaiven Patienten mit vorherigem Rückfall war die Gesamtdauer der Behandlung mit Peginterferon alfa und Ribavirin in den Phase-3-Studien vom Ansprechen abhängig. Bei diesen Patienten betrug die geplante Gesamtdauer der HCV-Behandlung 24 Wochen, wenn die folgenden, im Prüfplan definierten und für die Behandlung geltenden Kriterien hinsichtlich Response-gesteuerter Therapie (Response-Guided Therapy, RGT) erfüllt wurden: HCV-RNA <25 IE/ml nachweisbar oder nicht nachweisbar in Woche 4 UND nicht nachweisbare HCV-RNA in Woche 12. Die HCV-RNA-Konzentration im Plasma wurde anhand des Roche COBAS® TaqMan® HCV-Tests (Version 2.0) zur Verwendung mit dem High Pure System (25 IE/ml LLOQ und 15 IE/ml Nachweisgrenze) gemessen. Kriterien zum Behandlungsabbruch der HCV-Therapie wurden verwendet, um sicherzustellen, dass Patienten mit unter Behandlung unzureichendem virologischem Ansprechen die Behandlung zeitnah abbrachen.
In der Phase-3-Studie C212 bei HCV/HIV-1 ko-infizierten Patienten war die gesamte Behandlungsdauer mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei Patienten mit Zirrhose (unabhängig ob behandlungsnaiv oder mit vorherigem Rückfall nach Interferon-Therapie) nicht Response-gesteuert; für diese Patienten betrug die festgelegte Gesamtdauer der HCV-Behandlung 48 Wochen.
Dies war auch der Fall für HCV/HIV-1 ko-infizierten Patienten die vorherige Non-Responders waren und keine Zirrhose hatten. Die gesamte Behandlungsdauer mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei nicht zirrhotischen HCV/HIV-1 ko-infizierten Patienten, die behandlungsnaiv oder mit vorherigem Rückfall waren war hingegen Response-gesteuert.
SVR (virologische Heilung) war definiert als HCV-RNA <25 IE/ml nachweisbar oder nicht-nachweisbar 12 Wochen nach dem geplanten Ende der Behandlung (in den Studien C206, C208, C212, C216, HPC3007, HPC3011 und HPC2002) oder nach dem tatsächlichen Ende der Behandlung (in den Studien HPC3017 und HPC3018).
Behandlung mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin
Wirksamkeit bei behandlungsnaiven Erwachsenen mit HCV-Genotyp-1-Infektion
Studie C208 (QUEST 1) und Studie C216 (QUEST 2)
Die Wirksamkeit von Olysio bei behandlungsnaiven Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, 2-armigen, multizentrischen Phase-3-Studien (Studie C208 und Studie C216) nachgewiesen. Das Design beider Studien war ähnlich. Die Patienten erhielten über 12 Wochen einmal täglich eine Behandlung mit 150 mg Olysio oder Placebo plus Peginterferon alfa-2a (Studien C208 und C216) oder Peginterferon alfa-2b (Studie C216) und Ribavirin, gefolgt von einer 12- oder 36-wöchigen Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin in Übereinstimmung mit den im Prüfplan definierten und für die Behandlung geltenden RGT-Kriterien. Patienten in den Kontrollgruppen erhielten über 48 Wochen Peginterferon alfa-2a oder -2b und Ribavirin.
In der gepoolten Analyse der Studien C208 und C216 betrug das mittlere Alter der 785 aufgenommenen Patienten 47 Jahre (Bereich: 18 bis 73 Jahre; mit 2% über 65 Jahren); 56% waren männlich; 91% waren weiss, 7% schwarz oder Afroamerikaner, 1% asiatisch und 17% hispanisch; 23% hatten einen Body Mass Index (BMI) ≥30 kg/m2; 78% hatten zu Studienbeginn einen HCV-RNA-Spiegel >800'000 IE/ml; 74% hatten einen METAVIR Fibrose-Score F0, F1 oder F2, 16% einen METAVIR Fibrose-Score F3 und 10% einen METAVIR-Fibrose-Score F4 (Zirrhose); 48% hatten HCV vom Genotyp 1a und 51% HCV vom Genotyp 1b; bei 17% der Gesamtpopulation und bei 34% der Patienten mit Genotyp 1a wurde der Q80K Polymorphismus im HCV Genom bei Studienbegin gefunden. 29% hatten IL28B-CC-Genotyp, 56% IL28B-CT-Genotyp und 15% IL28B-TT-Genotyp. In Studie C208 erhielten alle Patienten Peginterferon alfa-2a; in Studie C216 erhielten 69% der Patienten Peginterferon alfa-2a und 31% erhielten Peginterferon alfa-2b.
Der Anteil der Patienten, die jegliche Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abbrachen, betrug 2% in der Behandlungsgruppe mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin im Vergleich zu 1% in der Behandlungsgruppe mit Placebo in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin. Aufgrund eines unerwünschten Ereignisses brachen in beiden Behandlungsgruppen 1% der Patienten die Behandlung mit Olysio oder Placebo allein ab. Tabelle 7 zeigt die Ansprechraten für behandlungsnaive erwachsene Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion.
Tabelle 7: Behandlungsergebnisse bei behandlungsnaiven erwachsenen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion (gepoolte Daten der Studien C208 und C216; Analyse Woche 60; Intent-to-Treat-Analyse Set)

Olysio: 150 mg Olysio über 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a oder -2b und Ribavirin für 24 oder 48 Wochen; Placebo: Placebo über 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a oder -2b und Ribavirin für 48 Wochen. SVR12: dauerhaftes virologisches Ansprechen 12 Wochen nach geplantem Ende der Behandlung (End of Treatment, EOT).
1 p <0,001.
2 Versagen der Behandlung wurde definiert als der Anteil der Patienten mit bestätigter, nachweisbarer HCV-RNA beim EOT (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf die Patienten, die die Prüfplan-spezifischen Kriterien zum Behandlungsabbruch erfüllten und/oder bei denen es zu einem viralen Durchbruch kam).
3 Die Raten des viralen Durchbruchs werden mit einem Nenner der Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA beim tatsächlichen EOT berechnet. Hierbei sind 4 mit Olysio behandelte Patienten eingeschlossen, bei denen nach SVR12 ein Rückfallauftrat.
4 Patienten mit fehlenden Daten zum Zeitpunkt der SVR-Bewertung.
Bei 78% (n=404/521) der mit Olysio behandelten Patienten konnte in Woche 4 keine HCV-RNA nachgewiesen werden (RVR); bei diesen Patienten betrug die SVR12-Rate 90%. Der Anteil der mit Olysio behandelten Patienten mit HCV-RNA <25 IE/ml, nachweisbar in Woche 4, betrug 13% (n=70/521); 67% erreichten SVR12. 7% (n=35/521) der mit Olysio behandelten Patienten hatten in Woche 4 eine HCV-RNA ≥25 IE/ml; bei diesen Patienten betrug die SVR12-Rate 20%.
Die SVR12-Raten waren für die Olysio-Behandlungsgruppe signifikant höher im Vergleich zur Placebo-Behandlungsgruppe nach Geschlecht, Alter, ethnischer Zugehörigkeit, BMI, HCV-Genotyp-Subtyp, Baseline-HCV-RNA (≤800'000 IE/ml, >800'000 IE/ml), METAVIR Fibrose-Score und IL28B-Genotyp. In der Olysio-Behandlungsgruppe waren die SVR12-Raten niedriger bei Patienten mit HCV Genotyp 1a und Q80K Polymorphismus zu Studienbeginn als bei den Patienten mit HCV Genotyp 1a ohne Q80K Polymorphismus. Tabelle 8 zeigt die SVR-Raten nach HCV Geno- /Subtypen und Vorliegen/Fehlen eines Polymorphismus, METAVIR Fibrose-Score und IL28B-Genotyp.
Tabelle 8: SVR12-Raten nach HCV Geno-/Subtypen und Vorliegen/Fehlen eines Q80K Polymorphismus, METAVIR Fibrose-Score und IL28B-Genotyp bei behandlungsnaiven erwachsenen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion (gepoolte Daten der Studien C208 und C216; Analyse Woche 60; Intent-To-Treat Analyse Set)

Olysio: 150 mg Olysio über 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a oder -2b und Ribavirin für 24 oder 48 Wochen; Placebo: Placebo über 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a oder -2b und Ribavirin für 48 Wochen. SVR12: dauerhaftes virologisches Ansprechen 12 Wochen nach geplantem EOT.
1 Kann einige Patienten mit anderem HCV Genotyp als 1a/1b einschliessen. Anzahl der Patienten in der Olysio-Behandlungsgruppe: nur Patienten mit verfügbaren Sequenzdaten.
Die SVR12-Raten waren für Patienten unter Behandlung mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa-2a bzw. Peginterferon alfa-2b und Ribavirin (88% bzw. 78%) signifikant höher im Vergleich zu Patienten unter Behandlung mit Placebo in Kombination mit Peginterferon alfa-2a bzw. Peginterferon alfa-2b und Ribavirin (62% bzw. 42%) (Studie C216).
Wirksamkeit bei Erwachsenen mit HCV-Genotyp-1-Infektion und Versagen einer vorherigen TherapieStudie HPC3007 (PROMISE)
Dies war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 2-armige, multizentrische Phase-3-Studie bei Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion und Rückfall nach einer vorherigen Interferon-basierten Therapie. Die Patienten erhielten über 12 Wochen einmal täglich eine Behandlung mit 150 mg Olysio oder Placebo, plus Peginterferon alfa-2a und Ribavirin, gefolgt von einer 12- oder 36-wöchigen Therapie mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin in Übereinstimmung mit der im Prüfplan definierten RGT-Kriterien. Patienten in der Kontrollgruppe erhielten über 48 Wochen Peginterferon alfa-2a und Ribavirin.
Bei den 393 in die Studie HPC3007 aufgenommenen Patienten betrug das mittlere Alter 52 Jahre (Bereich: 20 bis 71 Jahre mit 3% über 65 Jahren); 66% waren männlich; 94% waren weiss, 3% schwarz oder Afroamerikaner, 2% asiatisch und 7% hispanisch; 26% hatten einen BMI ≥30 kg/m2; 84% hatten zu Studienbeginn einen HCV-RNA-Spiegel >800'000 IE/ml; 69% hatten einen METAVIR Fibrose-Score F0, F1 oder F2, 15% einen METAVIR Fibrose-Score F3 und 15% einen METAVIR-Fibrose-Score F4 (Zirrhose); 42% hatten HCV vom Genotyp 1a und 58% HCV vom Genotyp 1b; bei 13% der Gesamtpopulation und bei 31% der Patienten mit Genotyp 1a wurde der Q80K Polymorphismus im HCV Genom zu Studienbeginn gefunden; 24% hatten IL28B-CC-Genotyp, 64% IL28B-CT-Genotyp und 12% IL28B-TT-Genotyp. Die vorherige Interferon-basierte HCV-Therapie war Peginterferon alfa-2a/Ribavirin (68%) oder Peginterferon alfa-2b/Ribavirin (27%).
Der Anteil der Patienten, die jegliche Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abbrachen, betrug 0,4% in der Behandlungsgruppe mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin im Vergleich zu 0% in der Behandlungsgruppe mit Placebo in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin. Keiner der Patienten brach die Behandlung mit Olysio allein aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab.Tabelle 9 zeigt die Ansprechraten für die Olysio- und die Placebo-Behandlungsgruppe mit erwachsenen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion und Rückfall nach vorheriger Interferon-basierter Therapie.
Tabelle 9: Das Behandlungsergebnis bei erwachsenen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion und Rückfall nach vorheriger Interferon-basierter Therapie (Studie HPC3007; Analyse Woche 60; Intent-To-Treat-Analyse Set)

Olysio: 150 mg Olysio über 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 24 oder 48 Wochen; Placebo: Placebo über 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen. SVR12: dauerhaftes virologisches Ansprechen 12 Wochen nach geplantem EOT.
1 p <0,001.
2 Versagen der Behandlung wurde definiert als der Anteil der Patienten mit bestätigter, nachweisbarer HCV-RNA bei EOT (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf die Patienten, die die Prüfplan-spezifischen Kriterien zum Behandlungsabbruch erfüllten und/oder bei denen es zu einem viralen Durchbruch kam).
3 Die Raten des viralen Durchbruchs werden mit einem Nenner der Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA beim tatsächlichen EOT und mit mindestens einer HCV-RNA-Bewertung in der Nachbeobachtungsphase berechnet. Hierbei sind 5 mit Olysio behandelte Patienten eingeschlossen, bei denen nach SVR12 ein Rückfall auftrat.
4 Patienten mit fehlenden Daten zum Zeitpunkt der SVR-Bewertung.
Bei 77% (n=200/260) der mit Olysio behandelten Patienten konnte in Woche 4 keine HCV-RNA nachgewiesen werden (RVR); bei diesen Patienten betrug die SVR12-Rate 87%. Der Anteil der mit Olysio behandelten Patienten mit HCV-RNA <25 IE/ml, nachweisbar in Woche 4, betrug 18% (n=47/260); 60% erreichten SVR12. 7% (n=12/260) der mit Olysio behandelten Patienten hatten in Woche 4 eine HCV-RNA ≥25 IE/ml; bei diesen Patienten betrug die SVR12-Rate 42%.
Die SVR12-Raten waren für die Olysio-Behandlungsgruppe signifikant höher im Vergleich zur Placebo-Behandlungsgruppe nach Geschlecht, Alter, ethnischer Zugehörigkeit, BMI, HCV-Genotyp-Subtyp, Baseline-HCV-RNA (≤800'000 IE/ml, >800'000 IE/ml), vorherige HCV-Therapie, METAVIR Fibrose-Score und IL28B-Genotyp. In der Olysio-Behandlungsgruppe waren die SVR12-Raten niedriger bei Patienten mit HCV Genotyp 1a und Q80K Polymorphismus zu Studienbeginn als bei den Patienten mit HCV Genotyp 1a ohne Q80K Polymorphismus. Tabelle 10 zeigt die SVR-Raten nach HCV Geno- /Subtypen und Vorliegen/Fehlen eines Polymorphismus, METAVIR Fibrose-Score und IL28B-Genotyp.
Tabelle 10: SVR12-Raten nach HCV Geno-/Subtypen und Vorliegen/Fehlen eines Q80K Polymorphismus, METAVIR Fibrose-Score und IL28B-Genotyp bei erwachsenen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion und Rückfall nach vorheriger Interferon-basierter Therapie (Studie HPC3007; Analyse Woche 60; Intent-To-Treat Analyse Set)

Olysio: 150 mg Olysio über 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 24 oder 48 Wochen; Placebo: Placebo über 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen. SVR12: dauerhaftes virologisches Ansprechen 12 Wochen nach geplantem EOT.
1 Kann einige Patienten mit anderem HCV Genotyp als 1a/1b einschliessen. Anzahl der Patienten in der Olysio-Behandlungsgruppe: nur Patienten mit verfügbaren Sequenzdaten.
Studie C206 (ASPIRE)
Dies war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 7-armige Phase-2b-Studie bei Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion und Versagen einer vorherigen Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin (einschliesslich Patienten mit Rückfall, Patienten mit partiellem oder fehlendem Ansprechen). Die Patienten erhielten über 12, 24 oder 48 Wochen 100 mg oder 150 mg Olysio in Kombination mit 48 Wochen Peginterferon alfa-2a und Ribavirin oder über 48 Wochen Placebo in Kombination mit 48 Wochen Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin.
Bei den 462 in die Studie C206 aufgenommenen Patienten betrug das mittlere Alter 50 Jahre (Bereich: 20 bis 69 Jahre; mit 3% über 65 Jahren); 67% waren männlich; 93% waren weiss, 5% schwarz oder Afroamerikaner und 2% asiatisch; 25% hatten einen BMI ≥30 kg/m2; 86% hatten zu Studienbeginn einen HCV-RNA-Spiegel >800'000 IE/ml; 63% hatten einen METAVIR Fibrose-Score F0, F1 oder F2, 19% einen METAVIR Fibrose-Score F3 und 18% einen METAVIR-Fibrose-Score F4 (Zirrhose); 41% hatten HCV vom Genotyp 1a und 58% HCV vom Genotyp 1b; bei 12% der Gesamtpopulation und bei 27% der Patienten mit Genotyp 1a wurde der Q80K Polymorphismus im HCV Genom zu Studienbeginn gefunden; 18% hatten IL28B-CC-Genotyp, 65% IL28B-CT-Genotyp und 18% IL28B-TT-Genotyp (Informationen für 328 Patienten verfügbar). Vierzig Prozent der Patienten waren Patienten mit Rückfall, 35% waren Patienten mit partiellem vorherigen Ansprechen und 25% waren Patienten ohne vorherigem Ansprechen im Anschluss an eine vorherige Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin. 199 Patienten erhielten Olysio 150 mg einmal täglich (gepoolte Analyse), von denen 66 Patienten Olysio für 12 Wochen und 66 Patienten Placebo in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin erhielten.
Der Anteil der Patienten, die jegliche Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abbrachen, betrug 5% sowohl in der Behandlungsgruppe mit 150 mg Olysio für 12 Wochen als auch in der Placebo-Behandlungsgruppe; keiner der Patienten brach die Behandlung mit entweder Olysio oder Placebo allein ab. Tabelle 11 zeigt die Ansprechraten für die Olysio- und die Placebo-Behandlungsgruppe bei Patienten mit partiellem vorherigen Ansprechen und bei Patienten ohne vorherigem Ansprechen.
Tabelle 11: Behandlungsergebnis bei erwachsenen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion und Versagen einer vorherigen Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin (Studie C206; Patienten mit partiellem vorherigen Ansprechen und Patienten ohne vorherigem Ansprechen; Intent-To-Treat Analyse Set)

150 mg Olysio: 150 mg Olysio für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen; 150 mg Olysio (gepoolt): 150 mg Olysio über 12, 24 oder 48 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen; Placebo: Placebo mit Peginterferon alfa-2a oder -2b und Ribavirin für 48 Wochen. SVR24: dauerhaftes virologisches Ansprechen 24 Wochen nach geplantem EOT.
1 p <0,001.
2 p = 0,001.
3 Virologisches Versagen der Behandlung wurde definiert als der Anteil der Patienten, die die Prüfplan-spezifischen Kriterien zum Behandlungsabbruch (einschliesslich Kriterium zum Abbruch aufgrund eines viralen Durchbruchs) erfüllten oder die beim EOT nachweisbare HCV-RNA hatten (für Patienten, die die Therapie abschlossen).
4 Die Raten des viralen Durchbruchs werden mit einem Nenner der Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA beim EOT und mit mindestens einer HCV-RNA-Bewertung in der Nachbeobachtungsphase berechnet.
SVR24-Raten waren bei mit Olysio behandelten Patienten höher im Vergleich zu Patienten unter Behandlung mit Placebo in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin, unabhängig vom HCV-Geno-/Subtyp, METAVIR Fibrose-Score und IL28B-Genotyp. Tabelle 12 zeigt die SVR-Raten nach HCV Geno- /Subtypen und Vorliegen/Fehlen eines Q80K Polymorphismus, METAVIR Fibrose-Score.
Tabelle 12: SVR24-Raten nach HCV Geno- /Subtypen und Vorliegen/Fehlen eines Q80K Polymorphismus, METAVIR Fibrose-Score bei erwachsenen Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion und nach Versagen einer vorherigen Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin (Studie C206; Patienten mit partiellem vorherigen Ansprechen und Patienten ohne vorherigem Ansprechen; Intent-To-Treat Analyse Set)

150 mg Olysio (gepoolt): 150 mg Olysio über 12, 24 oder 48 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen; Placebo: Placebo für 12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 48 Wochen. SVR24: dauerhaftes virologisches Ansprechen 24 Wochen nach geplantem EOT.
1 Kann einige Patienten mit anderem HCV Genotyp als 1a/1b einschliessen. Anzahl der Patienten in der Olysio-Behandlungsgruppe: nur Patienten mit verfügbarem Sequenzdaten.
Langzeitwirksamkeit bei Erwachsenen mit HCV-Genotyp-1-Infektion
Studie HPC3002
Vorläufige Daten aus einer laufenden 3-jährigen Follow-up-Studie (Studie HPC3002) bei Patienten, die mit Olysio-basierten Behandlungsschema in einer der vorherigen Phase-2b-Studien eine SVR erreichten, zeigten, dass alle Patienten (n=166) während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 16 Monaten eine nicht nachweisbare HCV-RNA aufrechterhielten.
Wirksamkeit bei Erwachsenen mit HCV-Genotyp 1 und Ko-infektion mit HIV-1
Studie C212
Dies ist eine offene, einarmige Phase-3-Studie bei Patienten mit HIV-1 und Ko-infektion mit HCV vom Genotyp 1, die behandlungsnaiv sind oder nach Versagen einer vorherigen HCV-Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin (einschliesslich Patienten mit vorherigem Rückfall, Patienten mit partiellem vorherigen Ansprechen oder Patienten ohne vorherigem Ansprechen). Behandlungsnaive Patienten ohne Zirrhose oder Patienten mit vorherigem Rückfall erhielten über 12 Wochen einmal täglich eine Behandlung mit 150 mg Olysio plus Peginterferon alfa-2a und Ribavirin, gefolgt von einer 12- oder 36-wöchigen Therapie mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin in Übereinstimmung mit den im Prüfplan definierten RGT-Kriterien. Vorherige Non-Responder (Patienten mit partiellem und fehlendem Ansprechen) und alle Zirrhose-Patienten (METAVIR Fibrose-Score F4) erhielten über 36 Wochen Peginterferon alfa-2a und Ribavirin nach der anfänglichen 12-wöchigen Behandlung mit Olysio in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin.
Bei den 106 in die Studie C212 aufgenommenen Patienten betrug das mittlere Alter 48 Jahre (Bereich: 27 bis 67 Jahre; mit 2% über 65 Jahren); 85% waren männlich; 82% waren weiss, 14% schwarz oder Afroamerikaner, 1% asiatisch und 6% hispanisch; 12% hatten einen BMI ≥30 kg/m2; 86% hatten zu Studienbeginn einen HCV-RNA-Spiegel >800'000 IE/ml; 68% hatten einen METAVIR Fibrose-Score F0, F1 oder F2, 19% einen METAVIR Fibrose-Score F3 und 13% einen METAVIR-Fibrose-Score F4; 82% hatten HCV vom Genotyp 1a und 17% HCV vom Genotyp 1b; bei 28% der Gesamtpopulation und bei 34% der Patienten mit Genotyp 1a wurde der Q80K im HCV Genom zu Studienbeginn gefunden; 27% hatten IL28B-CC-Genotyp, 56% IL28B-CT-Genotyp und 17% IL28B-TT-Genotyp; 50% (n=53) waren behandlungsnaive HCV-Patienten, 14% (n=15) waren Patienten mit vorherigem Rückfall, 9% (n=10) waren Patienten mit partiellem vorherigen Ansprechen und 26% (n=28) waren Patienten ohne vorherigem Ansprechen. 88% (n=93) der Patienten erhielten eine hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART), mit Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und dem Integraseinhibitor Raltegravir als der am häufigsten verwendeten antiretroviralen HIV-Behandlung. Der mittlere Baseline-HIV-1-RNA-Spiegel und CD4+-Zellzahl bei Patienten ohne HAART betrug 4,18 log10 Kopien/ml (Bereich: 1,3–4.9 log10 Kopien/ml) bzw. 677× 106 Zellen/l (Bereich: 489–1.076× 106 Zellen/l). Die mittlere Baseline-CD4+-Zellzahl bei Patienten mit HAART betrug 561× 106 Zellen/ml (Bereich: 275–1.407× 106 Zellen/ml).
Der Anteil der Patienten, bei denen die gesamte Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abgesetzt wurde, betrug 3%. Der Anteil der Patienten, bei denen die Behandlung mit Olysio aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abgebrochen wurde, betrug 1%. Tabelle 13 zeigt die Ansprechraten bei behandlungsnaiven Patienten, Patienten mit vorherigem Rückfall, Patienten mit vorherigem partiellem Ansprechen und Patienten ohne vorheriges Ansprechen.
Tabelle 13: Behandlungsergebnisse bei erwachsenen Patienten mit HCV-Genotyp-1- und HIV-1 Ko-infektion (Studie C212; Finalanalyse; Intent-To-Treat-Analyse Set)

1 150 mg Olysio über einen Zeitraum von12 Wochen mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin über einen Zeitraum von 24 oder 48 Wochen.
2 p <0,001 im Vergleich zu früheren Kontrolldaten von Peginterferon alfa und Ribavirin.
3 Versagen unter Behandlung wurde definiert als der Anteil der Patienten mit bestätigter nachweisbarer HCV-RNA zum EOT (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf die Patienten, die die Prüfplan-spezifischen Kriterien zum Behandlungsabbruch erfüllten und/oder bei denen es zu einem viralen Durchbruch kam).
4 Die Raten des viralen Durchbruchs werden mit einem Nenner der Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA beim tatsächlichen EOT und mindestens einer HCV-RNA-Nachuntersuchung berechnet. Daten enthalten einen vorherigen Null-Responder, der einen Rückfall nach erreichter SVR12 erlitt.
5 Patienten mit fehlenden Daten zum Zeitpunkt der SVR-Bewertung.
71% (37/52), 93% (14/15), 80% (8/10) und 36% (10/28) der mit Olysio behandelten behandlungsnaiven Patienten, Patienten mit vorherigem Rückfall, Patienten mit vorherigem partiellem Ansprechen bzw. Patienten ohne vorheriges Ansprechen hatten in Woche 4 eine nicht nachweisbare HCV-RNA (RVR); bei diesen Patienten betrugen die SVR12-Raten 89%, 93%, 75% bzw. 90%.
6% (3/52), 0% (0/15), 20% (2/10) und 25% (7/28) der mit Olysio behandelten behandlungsnaiven Patienten, Patienten mit vorherigem Rückfall, Patienten mit vorherigem partiellem Ansprechen bzw. Patienten ohne vorheriges Ansprechen zeigten in Woche 4 eine HCV-RNA ≥25 IE/ml. Die SVR12-Raten betrugen 0% bei behandlungsnaiven Patienten, Patienten mit vorherigem Rückfall und Patienten ohne vorheriges Ansprechen bzw. 50% (1/2) bei Patienten mit vorherigem partiellem Ansprechen.
Tabelle 14 zeigt die SVR-Raten nach HCV Geno- /Subtypen und Vorliegen/Fehlen eines Q80K Polymorphismus, METAVIR-Fibrose-Scores.
Tabelle 14: SVR12-Raten nach HCV Geno- /Subtypen und Vorliegen/Fehlen eines Q80K Polymorphismus, METAVIR Fibrose-Scores und des IL28B-Genotyps bei erwachsenen Patienten mit HCV/HIV-1 Ko-infektion (Studie C212; Finalanalyse Intent-To-Treat-Analyse Set)

1 Kann einige Patienten mit anderem HCV Genotyp als 1a/1b einschliessen. Anzahl der Patienten in der Olysio-Behandlungsgruppe: nur Patienten mit verfügbarem Sequenzdaten.
Bei 2 Patienten kam es zu einem virologischen Versagen der HIV-Behandlung, definiert als bestätigte HIV-1-RNA ≥200 Kopien/ml nach zuvor <50 Kopien/ml. Diese Versagensfälle traten 36 und 48 Wochen nach Ende der Behandlung mit Simeprevir auf.
Wirksamkeit bei Erwachsenen mit HCV-Genotyp-4-Infektion
Studie HPC3011 (RESTORE)
Dies ist eine laufende offene, einarmige Phase-3-Studie bei Patienten mit HCV Genotyp 4-Infektion, behandlungsnaiv oder nach Versagen einer vorherigen Therapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin (einschliesslich Patienten mit vorherigem Rückfall, Patienten mit partiellem vorherigen Ansprechen oder Patienten ohne vorherigem Ansprechen). Behandlungsnaive Patienten oder Patienten mit vorherigem Rückfall erhielten über 12 Wochen einmal täglich eine Behandlung mit 150 mg Olysio plus Peginterferon alfa-2a und Ribavirin, gefolgt von einer 12- oder 36-wöchigen Therapie mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin in Übereinstimmung mit der im Prüfplan definierten RGT-Kriterien. Non-Responder (Patienten mit partiellem und fehlendem Ansprechen) erhielten einmal täglich 150 mg Olysio plus Peginterferon alfa-2a und Ribavirin für 12 Wochen, gefolgt von einer 36-wöchigen Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin.
Bei den 107 in die Studie HPC3011 aufgenommenen Patienten mit HCV vom Genotyp 4 betrug das mittlere Alter 49 Jahre (Bereich: 27 bis 69 Jahre; mit 2% über 65 Jahren); 79% waren männlich; 72% waren weiss, 28% schwarz oder Afroamerikaner und 7% hispanisch; 14% hatten einen BMI ≥30 kg/m2; 60% hatten einen HCV-RNA-Spiegel >800'000 IE/ml; 57% hatten einen METAVIR Fibrose-Score F0, F1 oder F2, 14% einen METAVIR Fibrose-Score F3 und 29% einen METAVIR-Fibrose-Score F4; 42% hatten HCV Genotyp 4a und 24% hatten HCV Genotyp 4d; Kein Patient hatte Q80K Polymorphismus im HCV Genom zu Studienbeginn. 8% hatten IL28B-CC-Genotyp, 58% IL28B-CT-Genotyp und 35% IL28B-TT-Genotyp; 33% (n=35) waren behandlungsnaive HCV-Patienten, 21% (n=22) waren Patienten mit vorherigem Rückfall, 9% (n=10) Patienten mit partiellem vorherigem Ansprechen und 37% (n=40) Patienten mit keinem vorherigem Ansprechen.
Zum Zeitpunkt der Analyse dieser laufenden Studie hatten 92% der Patienten (n=98) die Behandlung mit Olysio abgeschlossen und 62% der Patienten (31 behandlungsnaive Patienten, 20 Patienten mit vorherigem Rückfall, 5 Patienten mit vorherigem partiellem Ansprechen und 10 Patienten ohne vorheriges Ansprechen) hatten die gesamte Behandlung beendet. 3 Patienten mit vorherigem partiellem Ansprechen (30%) und 12 Patienten ohne vorheriges Ansprechen (30%) sind noch in Behandlung. Bei den Patienten, deren SVR12 bestimmt werden konnte, lag die SVR12-Gesamtrate bei 85% (52/61). Die SVR12-Rate betrug bei den behandlungsnaiven Patienten 88% (28/32), bei den Patienten mit vorherigem Rückfall 91% (19/21), bei den Patienten mit vorherigem partiellem Ansprechen 33% (1/3) und bei den Patienten ohne vorheriges Ansprechen 80% (4/5). Bei den behandlungsnaiven Patienten oder den Patienten mit vorherigem Rückfall, die die im Prüfplan definierten RGT-Kriterien erfüllten und insgesamt 24 Wochen Behandlung erhielten, lagen die SVR4- und die SVR12-Raten bei 96% (49/51) bzw. bei 92% (47/51).