Propriétés/Effets

Code ATC: J05AE14
Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
Le siméprévir est un inhibiteur de la protéase NS3/4A du VHC, qui est essentielle pour la réplication virale. Dans un essai biochimique, le siméprévir a inhibé l'activité protéolytique des protéases NS3/4A du VHC recombinantes de génotype 1a et 1b, avec des valeurs Ki médianes de respectivement 0,5 nM et 1,4 nM.
Activité antivirale
Les valeurs médianes de CE50 et CE90 du siméprévir contre un réplicon de VHC de génotype 1b étaient respectivement de 9,4 nM (7,05 ng/ml) et 19 nM (14,25 ng/ml). Les réplicons chimériques portant des séquences NS3 obtenues chez des patients naïfs de traitement par IP du VHC de génotype 1a et 1b conduisaient à des modifications médianes des valeurs de CE50 du siméprévir d'un facteur (FC) de respectivement 1,4 (N=78) et 0,4 (N=59), en comparaison du réplicon de génotype 1b de référence. Les isolats de génotype 1a et 1b avec un polymorphisme Q80K à l'inclusion conduisaient à des FC médians des CE50 du siméprévir de respectivement 11 (N=33) et 8,4 (N=2). Les FC médians du siméprévir contre les isolats initiaux de génotype 2, 3 et 4 qui ont été évalués étaient respectivement de 25 (N=4), 1,014 (N=2), et 0,3 (N=8). La présence de 50% de sérum humain a diminué l'activité du siméprévir contre le réplicon d'un facteur 2,4. L'association in vitro du siméprévir avec l'interféron, la ribavirine, les inhibiteurs de NS5A ou NS5B a donné des effets additifs ou synergiques.
Résistance
Résistance dans les cultures cellulaires
La résistance au siméprévir a été caractérisée dans les cellules contenant des réplicons de VHC de génotype 1a et 1b. 96% des réplicons de génotype 1 sélectionnés par rapport au siméprévir portaient une ou plusieurs substitutions d'acides aminés aux positions 43, 80, 155, 156 et/ou 168 de la protéase NS3, les substitutions en position D168 de la protéase NS3 étant les plus fréquentes (78%). En outre, la résistance au siméprévir a été évaluée dans des essais sur réplicons du VHC de génotype 1a et 1b à l'aide de mutants ciblés et de réplicons chimériques porteurs de séquences NS3 issues des isolats cliniques. Les substitutions d'acides aminés aux positions 43, 80, 122, 155, 156 et 168 de la protéase NS3 ont diminué l'activité du siméprévir. Des substitutions telles que D168V ou A, et R155K ont été habituellement associées à un échec du traitement et à une résistance élevée au siméprévir (FC des CE50 >50), alors que d'autres substitutions telles que Q80K ou R, S122R et D168E présentaient un faible degré de résistance (FC des CE50 entre 2 et 50). D'autres substitutions telles que Q80G ou L, S122G, N ou T ne diminuaient pas l'activité du siméprévir (FC des CE50 ≤2). Les substitutions d'acides aminés aux positions 80, 122, 155 et/ou 168 de la protéase NS3, associées à un faible degré de résistance au siméprévir lorsqu'elles sont isolées, ont diminué l'activité du siméprévir de plus de 50 fois lorsqu'elles étaient associées.
Résistance dans les études cliniques
Dans une analyse compilée des patients traités par 150 mg d'Olysio co-administré avec le peg-interféron alfa et la ribavirine, n'ayant pas atteint une RVS dans les études cliniques contrôlées de phase 2 et de phase 3 (études C205, C206, C208, C216, HPC3007), des substitutions émergentes d'acides aminés ont été observées aux positions 80, 122, 155 et/ou 168 de la protéase NS3 chez 180 patients sur 197 (91%). Les substitutions D168V et R155K seules ou en association à d'autres mutations dans ces positions sont apparues plus fréquemment (Tableau 6). On a montré que la plupart de ces substitutions émergentes réduisaient l'activité anti-VHC du siméprévir dans les essais sur réplicons en cultures cellulaires.
Des profils de substitutions d'acides aminés émergentes spécifiques aux sous-types de VHC de génotype 1 ont été observés sous traitement par siméprévir chez les patients n'ayant pas atteint une RVS. Les patients infectés par le VHC de génotype 1a présentaient principalement une substitution R155K seule ou en association à des substitutions d'acides aminés aux positions 80, 122 et/ou 168 de la protéase NS3, alors que les patients infectés par le VHC de génotype 1b présentaient plus souvent une substitution D168V (Tableau 6). Chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a avec une substitution d'acides aminés Q80K à l'inclusion, une substitution émergente R155K a été plus fréquemment observée au moment de l'échec.
Tableau 6: Substitutions d'acides aminés émergentes sous traitement dans les études compilées de phase 2b et de phase 3: patients n'ayant pas obtenu une RVS après un traitement par 150 mg d'Olysio en association avec le peg-interféron alfa et la ribavirine

1 Peut inclure quelques patients présentant une infection par un VHC de génotype autre que 1a ou 1b.
2 Seule ou en association à d'autres substitutions (y compris des mélanges).
3 Substitutions uniquement observées en association à d'autres substitutions émergentes au niveau d'une ou plusieurs des positions 80, 122, 155 et/ou 168 de la protéase NS3.
4 Les patients présentant ces associations sont également comptabilisés dans les lignes décrivant les substitutions individuelles. X représente plusieurs acides aminés. D'autres mutations doubles ou triples ont été observées à des fréquences plus faibles.
5 Deux patients avaient une substitution émergente isolée I170T.
Remarque: Les substitutions aux positions 43 et 156 de la protéase NS3 associées à une diminution de l'activité du siméprévir in vitro n'ont pas été observées au moment de l'échec thérapeutique.
Dans l'étude HPC3011 chez les patients infectés par le génotype 4, 20 des 22 patients (91%) qui n'ont pas obtenu une RVS présentaient des substitutions émergentes d'acides aminés aux positions 80, 122, 155 et 168 de la protéase NS3 (principalement D168V), similaires aux substitutions émergentes d'acides aminés observées chez les patients infectés par le génotype 1.
Persistance de substitutions associées à une résistance
La persistance des substitutions d'acides aminés de la protéase NS3 associées à une résistance au siméprévir a été évaluée après un échec thérapeutique.
Dans l'analyse des données compilées des patients ayant reçu 150 mg d'Olysio en association avec le peg-interféron alfa et la ribavirine au cours des études contrôlées de phase 2 et de phase 3, les variants résistants au siméprévir apparus sous traitement n'étaient plus détectables chez 90 des 180 patients (50%) à la fin des études après un suivi médian de 28 semaines (entre 0 et 70 semaines). Chez 16 des 48 patients (33%) ayant une substitution émergente unique D168V et chez 32 des 66 patients (48%) ayant une substitution émergente unique R155K, les variants émergents respectifs étaient toujours détectés à la fin des études.
Les données d'une étude de suivi à long terme en cours (étude HPC3002), réalisée chez des patients n'ayant pas obtenu une RVS après un traitement à base d'Olysio lors d'une étude précédente de phase 2b, ont montré que, chez 30% de ces patients (7/23), les mutations émergentes étaient toujours détectées après un suivi médian de 88 semaines (entre 47 et 147 semaines).
On ne connaît pas l'impact à long terme de l'émergence ou de la persistance des substitutions associées à une résistance au siméprévir.
Effet des polymorphismes du VHC à l'inclusion sur la réponse au traitement
Des analyses ont été menées pour évaluer le lien entre les substitutions initiales naturelles d'acides aminés de la protéase NS3/4A (polymorphismes) et l'issue du traitement.
Dans les études contrôlées de phase 2 et 3 (n=2007, études C205, C206, C208, C216, HPC3007), les polymorphismes à l'inclusion en position 43, 80, 122, 155, 156 et/ou 168 de la protéase NS3 associés à une diminution de l'activité du siméprévir in vitro étaient peu fréquentes (1,3%) chez les patients infectés par le VHC de génotype 1, à l'exception de la substitution résistante Q80K. Dans la population générale infectée par le VHC de génotype 1 étudiée dans les essais de phase 2 et de phase 3, la prévalence observée du polymorphisme Q80K à l'inclusion était de 14%, de 30% chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a et de 0,5% chez les patients infectés par le VHC de génotype 1b. En Europe, la prévalence globale observée du polymorphisme Q80K chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 était de 6% (76/1254), 19% (n=73/377) chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a et 0,3% (n=3/877) chez les patients infectés par le VHC de génotype 1b. Le polymorphisme Q80K n'a pas été observé chez les patients infectés par le VHC de génotype 4 (étude HPC3011).
Les données d'efficacité sur le polymorphisme Q80K sont définies dans les études cliniques correspondantes (voir «Efficacité clinique»).
Résistance croisée
On a montré que certaines des substitutions d'acides aminés de la protéase NS3 émergeant sous traitement qui sont détectées chez les patients traités par Olysio n'ayant pas obtenu de RVS dans les études cliniques (par exemple, substitution R155K) diminuaient l'activité anti-VHC du télaprévir, du bocéprévir et d'autres inhibiteurs des protéases NS3/4A. Chez les patients n'obtenant pas de RVS, l'impact d'une exposition antérieure au siméprévir sur l'efficacité des traitements ultérieurs à base d'IP des protéases NS3/4A du VHC n'a pas été établi. Il n'existe aucune donnée clinique sur l'efficacité d'Olysio chez les patients ayant des antécédents d'exposition aux inhibiteurs des protéases NS3/4A télaprévir ou bocéprévir.
Les variants résistant au siméprévir qui ont été étudiés sont restés sensibles aux représentants de la classe des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de polymérase du VHC et des inhibiteurs NS5A du VHC. Les variants porteurs de substitutions d'acides aminés conférant une sensibilité réduite aux inhibiteurs de NS5A (L31F/V, Y93C/H), aux inhibiteurs nucléosidiques (S96T, S282T) et aux inhibiteurs non nucléosidiques (C316N, M414I/L, P495A) sont restés sensibles au siméprévir in vitro.
Étude clinique évaluant l'intervalle QT
L'effet du siméprévir à la dose de 150 mg une fois par jour et 350 mg une fois par jour pendant 7 jours sur l'intervalle QT a été évalué dans une étude croisée à 4 bras, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo et témoin positif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) chez 60 sujets sains. Aucune modification significative de l'intervalle QTc n'a été observée à la dose recommandée de 150 mg une fois par jour ou à la dose suprathérapeutique de 350 mg une fois par jour.
Efficacité clinique
L'efficacité d'Olysio en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine chez des patients infectés par le VHC de génotype 1 a été évaluée dans deux études de phase 3 chez des patients naïfs de traitement (études C208 et C216), une étude de phase 3 chez des patients en rechute après un précédent traitement à base d'interféron (étude HPC3007), une étude de phase 2 chez des patients en échec à un précédent traitement par peg-interféron et ribavirine (incluant des patients présentant une rechute, une réponse partielle ou une réponse nulle à un précédent traitement) (étude C206) et une étude de phase 3 chez des patients co-infectés par le VHC de génotype 1 et le VIH-1, naïfs de traitement contre le VHC ou en échec à un précédent traitement contre le VHC avec le peg-interféron et la ribavirine (étude C212).
En outre, une étude de phase 3 (étude HPC3011) en cours, menée chez des patients infectés par le VHC de génotype 4 naïfs de traitement ou ayant connu une rechute après un précédent traitement par interféron a fourni des données préliminaires sur la réponse pendant le traitement et sur la RVS.
Les patients en rechute après un précédent traitement étaient des patients ayant eu un taux d'ARN du VHC indétectable à la fin du précédent traitement à base d'interféron puis un taux d'ARN du VHC détectable pendant le suivi; les répondeurs partiels étaient des patients ayant présenté une diminution supérieure ou égale à 2 log10 à la semaine 12 par rapport aux valeurs initiales du taux d'ARN du VHC et un taux détectable d'ARN du VHC à la fin du précédent traitement par peg-interféron et ribavirine; les patients ayant eu une réponse nulle à un précédent traitement étaient des patients ayant présenté une diminution inférieure à 2 log10 du taux d'ARN du VHC à la semaine 12 d'un précédent traitement par peg-interféron et ribavirine. Dans ces études, les patients avaient une maladie hépatique compensée (incluant la cirrhose), un taux d'ARN du VHC d'au moins 10'000 UI/ml, et une histopathologie hépatique compatible avec une hépatite chronique C (HCC).
Chez les patients naïfs de traitement en rechute après un précédent traitement, la durée globale du traitement par peg-interféron alfa et ribavirine dans les études de phase 3 était guidée par la réponse. Chez ces patients, la durée totale prévue du traitement contre le VHC était de 24 semaines si les critères suivants de traitement guidé par la réponse sous traitement (TGR), définis par le protocole, étaient réunis: taux d'ARN du VHC <25 UI/ml détectable ou indétectable à la semaine 4 ET indétectable à la semaine 12. Les taux plasmatiques d'ARN du VHC ont été mesurés à l'aide du test VHC COBAS® TaqMan® (version 2.0), à utiliser avec le système High Pure (LIDQ [limite inférieure de quantification] de 25 UI/ml et limite de détection de 15 UI/ml). Des règles d'arrêt de traitement contre le VHC ont été utilisées pour garantir l'arrêt du traitement en temps opportun chez les patients ayant une réponse virologique insuffisante.
Dans l'étude de phase 3 C212 menée sur des patients co-infectés par le VHC et le VIH-1, la durée totale de traitement par peg-interféron alfa et ribavirine chez les patients cirrhotiques (indépendamment du fait qu'ils soient naïfs de traitement ou rechuteurs suite à un traitement précédent par interféron), n'était pas guidée par la réponse; ces patients ont reçu une durée totale fixe de 48 semaines de traitement contre le VHC.
Cela fut également le cas chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1 n'ayant pas répondu à un précédent traitement et qui étaient non cirrhotiques. La durée totale de traitement par peg-interféron alfa et ribavirine chez les patients non cirrhotiques, naïfs de traitement ou rechuteurs co-infectés par le VHC et le VIH-1 suivait les mêmes règles, mais était guidée par la réponse.
La RVS (guérison virologique) était définie comme un taux d'ARN du VHC détectable <25 UI/ml ou indétectable 12 semaines après la fin prévue du traitement (dans les études C206, C208, C212, C216, HPC3007, HPC3011 et HPC2002) ou après la date effective de la fin du traitement (dans les études HPC3017 et HPC3018).
Traitement par Olysio en association au peg-interféron alfa et à la ribavirine
Efficacité chez l'adulte infecté par le VHC de génotype 1 naïf de traitement
Étude C208 (QUEST 1) et étude C216 (QUEST 2)
L'efficacité d'Olysio chez des patients naïfs de traitement infectés par le VHC de génotype 1 a été démontrée dans deux études multicentriques de phase 3, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, comportant 2 bras (étude C208 et étude C216). Le schéma des deux études était similaire. Les patients recevaient 12 semaines de traitement avec une prise quotidienne de 150 mg d'Olysio ou de placebo associé au peg-interféron alfa 2a (études C208 et C216) ou au peg-interféron alfa 2b (étude C216) et à la ribavirine, suivies de 12 ou 36 semaines de traitement par peg-interféron alfa et ribavirine conformément aux critères de TGR sous traitement définis dans le protocole. Les patients des groupes contrôle recevaient 48 semaines de peg-interféron alfa 2a ou 2b et de ribavirine.
Dans l'analyse des données compilées des études C208 et C216, l'âge médian des 785 patients inclus était de 47 ans (intervalle: 18 à 73 ans; avec 2% de plus de 65 ans); 56% étaient des hommes; 91% étaient blancs, 7% noirs ou afro-américains, 1% asiatiques et 17% hispaniques; 23% avaient un indice de masse corporelle (IMC) ≥30 kg/m2; 78% avaient des taux d'ARN du VHC >800'000 UI/ml à l'inclusion; 74% avaient un score de fibrose METAVIR F0, F1 ou F2, 16% un score de fibrose METAVIR F3, et 10% un score de fibrose METAVIR F4 (cirrhose); 48% étaient infectés par le VHC de génotype 1a et 51% par le VHC de génotype 1b; 17% de la population totale et 34% des patients infectés par le VHC de génotype 1a présentaient un polymorphisme Q80K à l'inclusion. 29% avaient un génotype IL28B CC, 56% un génotype IL28B CT et 15% un génotype IL28B TT. Dans l'étude C208, tous les patients ont reçu du peg-interféron alfa 2a; dans l'étude C216, 69% des patients ont reçu du peg-interféron alfa 2a et 31% du peg-interféron alfa 2b.
La proportion de patients ayant arrêté la totalité du traitement en raison d'un événement indésirable était de 2% dans le groupe traité par Olysio co-administré avec le peg-interféron alfa et la ribavirine, contre 1% dans le groupe traité avec le placebo associé au peg-interféron alfa et à la ribavirine. Le taux d'arrêt d'Olysio ou du placebo seuls en raison d'un événement indésirable était de 1% dans les deux groupes de traitement. Le tableau 7 présente les taux de réponse observés chez les adultes infectés par le VHC de génotype 1 naïfs de traitement.
Tableau 7: Résultat du traitement chez les patients adultes naïfs de traitement infectés par le VHC de génotype 1 (données compilées des études C208 et C216; analyse de la semaine 60; ensemble des données de l'analyse en intention de traiter)

Olysio: 150 mg d'Olysio pendant 12 semaines avec peg-interféron alfa 2a ou 2b et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines. Placebo: placebo pendant 12 semaines avec peg-interféron alfa 2a ou 2b et ribavirine pendant 48 semaines. RVS12: réponse virologique soutenue 12 semaines après la date prévue de fin de traitement (FT).
1 p <0,001.
2 L'échec sous traitement était défini comme la proportion de patients ayant un taux détectable confirmé d'ARN du VHC en FT (incluant, notamment, les patients répondant aux règles d'arrêt du traitement précisées dans le protocole et/ou présentant un échappement virologique).
3 Les taux de rechute virologique sont calculés avec comme dénominateur les patients ayant un taux d'ARN du VHC indétectable à la fin réelle du traitement. Ceci inclut 4 patients traités par Olysio ayant rechuté après une RVS12.
4 Patients dont les données sont manquantes au moment de l'évaluation de la RVS.
78% (n=404/521) des patients traités par Olysio avaient un taux d'ARN du VHC indétectable à la semaine 4 (RVR); chez ces patients, le taux de RVS12 était de 90%. La proportion de patients traités par Olysio ayant un taux d'ARN du VHC <25 UI/ml détectable à la semaine 4 était de 13% (70/521); 67% ont atteint une RVS12. À la semaine 4, 7% (n=35/521) des patients traités par Olysio avaient un taux d'ARN du VHC ≥25 UI/ml; chez ces patients, le taux de RVS12 était de 20%.
Les taux de RVS12 par sexe, âge, origine ethnique, IMC, sous-type de génotype du VHC, taux d'ARN du VHC à l'inclusion (≤800'000 UI/ml, >800'000 UI/ml), score de fibrose METAVIR et génotype IL28B étaient significativement supérieurs dans le groupe traité par Olysio comparativement au groupe placebo. Dans le groupe de traitement par Olysio, les taux de RVS12 étaient inférieurs chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a avec un polymorphisme Q80K à l'inclusion par rapport aux patients infectés par le VHC de génotype 1a sans polymorphisme Q80K. Le tableau 8 présente les taux de RVS par sous-type/génotype du VHC avec/sans polymorphisme, score de fibrose METAVIR et génotype IL28B.
Tableau 8: Taux de RVS12 par sous-type/génotype du VHC avec/sans polymorphisme Q80K, par score de fibrose METAVIR et génotype IL28B chez des patients adultes naïfs de traitement infectés par le VHC de génotype 1 (données compilées des études C208 et C216; analyse de la semaine 60; ensemble des données de l'analyse en intention de traiter)

Olysio: 150 mg d'Olysio pendant 12 semaines avec peg-interféron alfa 2a ou 2b et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines. Placebo: placebo pendant 12 semaines avec peg-interféron alfa 2a ou 2b et ribavirine pendant 48 semaines. RVS12: réponse virologique soutenue 12 semaines après la date prévue de FT.
1 Peut inclure certains patients infectés par le VHC d'autres génotypes que 1a/1b. Nombre de patients dans le groupe de traitement par Olysio: uniquement les patients dont des séquences sont disponibles.
Les taux de RVS12 étaient statistiquement significativement supérieurs chez les patients ayant reçu Olysio co-administré avec le peg-interféron alfa 2a ou avec le peg-interféron alfa 2b et la ribavirine (respectivement 88% et 78%) comparativement aux patients ayant reçu le placebo en association avec le peg-interféron alfa 2a ou le peg-interféron alfa 2b et la ribavirine (respectivement 62% et 42%) (étude C216).
Efficacité chez l'adulte infecté par le VHC de génotype 1 en échec à un précédent traitement Étude HPC3007 (PROMISE)
Il s'agissait d'une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, comportant 2 bras, menée chez des patients infectés par un VHC de génotype 1 rechuteurs à un précédent traitement à base d'interféron. Les patients ont reçu 12 semaines de traitement avec une prise quotidienne de 150 mg d'Olysio ou de placebo associé au peg-interféron alfa 2a et à la ribavirine, suivies de 12 ou 36 semaines de traitement par peg-interféron alfa 2a et ribavirine conformément aux critères de TGR définis dans le protocole. Les patients du groupe contrôle ont reçu 48 semaines de peg-interféron alfa 2a et de ribavirine.
Les 393 patients inclus dans l'étude HPC3007 avaient un âge médian de 52 ans (intervalle: 20 à 71 ans avec 3% de plus de 65 ans); 66% étaient des hommes; 94% étaient blancs, 3% noirs ou afro-américains, 2% asiatiques et 7% hispaniques; 26% avaient un IMC ≥30 kg/m2; 84% avaient un taux d'ARN du VHC >800'000 UI/ml à l'inclusion; 69% avaient un score de fibrose METAVIR F0, F1 ou F2, 15% un score de fibrose METAVIR F3, et 15% un score de fibrose METAVIR F4 (cirrhose); 42% étaient infectés par le VHC de génotype 1a, et 58% par le VHC de génotype 1b; 13% de la population totale et 31% des patients infectés par le VHC de génotype 1a présentaient un polymorphisme Q80K à l'inclusion; 24% avaient un génotype IL28B CC, 64% un génotype IL28B CT et 12% un génotype IL28B TT. Le précédent traitement anti-VHC à base d'interféron était une association de peg-interféron alfa 2a/ribavirine (68%) ou de peg-interféron alfa 2b/ribavirine (27%).
La proportion de patients ayant arrêté la totalité du traitement en raison d'un événement indésirable était de 0,4% dans le groupe traité par Olysio co-administré avec le peg-interféron alfa et la ribavirine, contre aucun patient dans le groupe traité par placebo associé au peg-interféron alfa et à la ribavirine. Aucun patient n'a arrêté le traitement par Olysio seul en raison d'un événement indésirable. Le tableau 9 présente les taux de réponse dans les groupes traités par Olysio et par placebo chez les patients adultes infectés par le VHC de génotype 1 rechuteurs à un précédent traitement à base d'interféron.
Tableau 9: Résultat du traitement chez les patients adultes infectés par le VHC de génotype 1 rechuteurs à un précédent traitement à base d'interféron (étude HPC3007; analyse de la semaine 60; ensemble des données de l'analyse en intention de traiter)

Olysio: 150 mg d'Olysio pendant 12 semaines avec peg-interféron alfa 2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines. Placebo: placebo pendant 12 semaines avec peg-interféron alfa 2a et ribavirine pendant 48 semaines. RVS12: réponse virologique soutenue 12 semaines après la date prévue de FT.
1 p <0,001.
2 L'échec sous traitement était défini comme la proportion de patients ayant un taux détectable confirmé d'ARN du VHC en FT (incluant, notamment, les patients répondant aux règles d'arrêt du traitement précisées dans le protocole et/ou présentant un échappement virologique).
3 Les taux de rechute virologique sont calculés avec comme dénominateur les patients ayant un taux d'ARN du VHC indétectable à la fin réelle du traitement, et ayant au moins une évaluation du taux d'ARN du VHC en phase de suivi. Ceci inclut 5 patients traités par Olysio ayant rechuté après une RVS12.
4 Patients dont les données sont manquantes au moment de l'évaluation de la RVS.
Chez 77% (n=200/260) des patients traités par Olysio avaient un taux d'ARN du VHC indétectable à la semaine 4 (RVR); chez ces patients, le taux de RVS12 était de 87%. La proportion de patients traités par Olysio ayant un taux d'ARN du VHC <25 UI/ml détectable à la semaine 4 était de 18% (n=47/260); 60% ont présenté une RVS12. À la semaine 4, 7% (n=12/260) des patients traités par Olysio avaient un taux d'ARN du VHC ≥25 UI/ml; chez ces patients, le taux de RVS12 était de 42%.
Les taux de RVS12 par sexe, âge, origine ethnique, IMC, sous-type de génotype du VHC, taux d'ARN du VHC à l'inclusion (≤800'000 UI/ml, >800'000 UI/ml), traitement anti-VHC antérieur, score de fibrose METAVIR et génotype IL28B étaient significativement supérieurs dans le groupe traité par Olysio comparativement au groupe placebo. Dans le groupe de traitement par Olysio, les taux de RVS12 étaient inférieurs chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a avec un polymorphisme Q80K à l'inclusion par rapport aux patients infectés par le VHC de génotype 1a sans polymorphisme Q80K. Le tableau 10 présente les taux de RVS par sous-type/génotype du VHC avec/sans polymorphisme, score de fibrose METAVIR et génotype IL28B.
Tableau 10: Taux de RVS12 par sous-type/génotype du VHC avec/sans polymorphisme Q80K, par score de fibrose METAVIR et génotype IL28B chez des patients adultes infectés par le VHC de génotype 1 rechuteurs à un traitement précédent à base d'interféron (étude HPC3007; analyse de la semaine 60; ensemble des données de l'analyse en intention de traiter)

Olysio: 150 mg d'Olysio pendant 12 semaines avec peg-interféron alfa 2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines. Placebo: placebo pendant 12 semaines avec peg-interféron alfa 2a et ribavirine pendant 48 semaines. RVS12: réponse virologique soutenue 12 semaines après la date prévue de FT.
1 Peut inclure certains patients infectés par le VHC d'autres génotypes que 1a/1b. Nombre de patients dans le groupe de traitement par Olysio: uniquement les patients dont des séquences sont disponibles.
Étude C206 (ASPIRE)
Il s'agissait d'une étude de phase 2b randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, comportant 7 bras, menée chez des patients infectés par un VHC de génotype 1 rechuteurs à un précédent traitement par peg-interféron alfa et ribavirine (incluant des patients présentant une rechute, une réponse partielle ou une réponse nulle à un précédent traitement). Les patients ont reçu pendant 12, 24 ou 48 semaines une dose de 100 mg ou 150 mg d'Olysio en association à 48 semaines de peg-interféron alfa 2a et de ribavirine ou 48 semaines de placebo en association à 48 semaines de peg-interféron alfa 2a et de ribavirine.
L'âge médian des 462 patients inclus dans l'étude C206 était de 50 ans (intervalle: 20 à 69 ans; avec 3% de plus de 65 ans); 67% étaient des hommes; 93% étaient blancs, 5% noirs ou afro-américains et 2% asiatiques; 25% avaient un IMC ≥30 kg/m2; 86% avaient un taux d'ARN du VHC >800'000 UI/ml à l'inclusion; 63% avaient un score de fibrose METAVIR F0, F1 ou F2, 19% un score de fibrose METAVIR F3, et 18% un score de fibrose METAVIR F4 (cirrhose); 41% étaient infectés par le VHC de génotype 1a et 58% par le VHC de génotype 1b; 12% de la population totale et 27% des patients infectés par le VHC de génotype 1a présentaient un polymorphisme Q80K à l'inclusion; 18% avaient un génotype IL28B CC, 65% un génotype IL28B CT et 18% un génotype IL28B TT (informations disponibles pour 328 patients). 40% des patients présentaient une rechute, 35% une réponse partielle et 25% une réponse nulle dans le cadre d'un précédent traitement par peg-interféron alfa et ribavirine. 199 patients ont reçu 150 mg d'Olysio une fois par jour (analyse des données compilées), parmi lesquels 66 patients ont reçu Olysio pendant 12 semaines et 66 patients ont reçu le placebo en association avec le peg-interféron alfa et la ribavirine.
La proportion de patients ayant arrêté la totalité du traitement en raison d'un événement indésirable était de 5% dans le groupe traité par Olysio à 150 mg pendant 12 semaines, comme dans le groupe placebo; aucun patient n'a arrêté Olysio ou le placebo seul. Le tableau 11 présente les taux de réponse dans les groupes traités par Olysio et placebo chez les patients répondeurs partiels ou nuls à un traitement précédent.
Tableau 11: Résultat du traitement chez les patients adultes infectés par le VHC de génotype 1 en échec à un précédent traitement par peg-interféron alfa et ribavirine (étude C206; patients répondeurs partiels ou nuls; ensemble des données de l'analyse en intention de traiter)

150 mg Olysio: 150 mg d'Olysio pendant 12 semaines avec peg-interféron alfa 2a et ribavirine pendant 48 semaines. Olysio 150 mg (données compilées): 150 mg d'Olysio pendant 12, 24 ou 48 semaines avec peg-interféron alfa 2a et ribavirine pendant 48 semaines. Placebo: placebo avec peg-interféron alfa 2a ou 2b et ribavirine pendant 48 semaines. RVS24: réponse virologique soutenue 24 semaines après la date prévue de FT.
1 p <0,001.
2 p=0,001.
3 L'échec virologique sous traitement était défini comme la proportion de patients ayant répondu aux règles d'arrêt du traitement définies dans le protocole (incluant les règles d'arrêt pour échappement virologique) ou ayant un taux détectable d'ARN du VHC à la FT (pour les patients ayant terminé le traitement).
4 Les taux de rechute virologique sont calculés avec comme dénominateur les patients ayant un taux d'ARN du VHC indétectable à la FT et ayant au moins une évaluation du taux d'ARN du VHC en phase de suivi.
Les taux de RVS24 étaient supérieurs chez les patients traités par Olysio comparativement aux patients sous placebo avec peg-interféron alfa et ribavirine, indépendamment du génotype/sous-type de VHC, du score de fibrose METAVIR et du génotype IL28B. Le tableau 12 présente les taux de RVS par sous-type/génotype du VHC avec/sans polymorphisme et par score de fibrose METAVIR.
Tableau 12: Taux de RVS24 par sous-type/génotype du VHC avec/sans Q80 K polymorphisme, et score de fibrose METAVIR chez les patients adultes infectés par le VHC de génotype 1 en échec à un précédent traitement par peg-interféron alfa et ribavirine (étude C206; patients répondeurs partiels ou nuls; ensemble des données de l'analyse en intention de traiter)

Olysio 150 mg (données compilées): 150 mg d'Olysio pendant 12, 24 ou 48 semaines avec peg-interféron alfa 2a et ribavirine pendant 48 semaines. Placebo: placebo pendant 12 semaines avec peg-interféron alfa 2a et ribavirine pendant 48 semaines. RVS24: réponse virologique soutenue 24 semaines après la date prévue de FT.
1 Peut inclure certains patients infectés par le VHC d'autres génotypes que 1a/1b. Nombre de patients dans le groupe de traitement par Olysio: uniquement les patients dont des séquences sont disponibles.
Efficacité à long terme chez l'adulte infecté par le VHC de génotype 1
Étude HPC3002
Les données intermédiaires d'une étude de suivi sur 3 ans en cours (étude HPC3002), menée chez des patients ayant obtenu une RVS avec un traitement à base d'Olysio dans l'une des études précédentes de phase 2b, ont montré que les taux d'ARN du VHC sont restés indétectables chez tous les patients (n=166) pendant une durée médiane de suivi de 16 mois.
Efficacité chez l'adulte présentant une co-infection par le VHC de génotype 1 et le VIH-1
Étude C212
Il s'agit d'une étude de phase 3, en ouvert, à un seul bras, menée chez des patients co-infectés par le VIH-1 de génotype 1 et le VHC, naïfs de traitement ou en échec d'un précédent traitement contre le VHC par peg-interféron alfa et ribavirine (incluant des patients rechuteurs, répondeurs partiels ou répondeurs nuls à un traitement précédent). Les patients non cirrhotiques naïfs de traitement ou en rechute après un précédent traitement ont reçu 12 semaines d'Olysio 150 mg une fois par jour avec peg-interféron alfa 2a et ribavirine, suivies de 12 ou 36 semaines de traitement par peg-interféron alfa 2a et ribavirine conformément aux critères de TGR définis dans le protocole. Les patients n'ayant pas répondu au traitement précédent (réponse partielle ou nulle) et tous les patients cirrhotiques (score de fibrose METAVIR F4) ont reçu 36 semaines de peg-interféron alfa 2a et ribavirine après les 12 semaines initiales de traitement par Olysio co-administré avec le peg-interféron alfa 2a et la ribavirine.
L'âge médian des 106 patients inclus dans l'étude C212 était de 48 ans (intervalle: 27 à 67 ans; avec 2% de plus de 65 ans); 85% étaient des hommes; 82% étaient blancs, 14% noirs ou afro-américains, 1% asiatiques et 6% hispaniques; 12% avaient un IMC ≥30 kg/m2; 86% avaient un taux d'ARN du VHC >800'000 UI/ml à l'inclusion; 68% avaient un score de fibrose METAVIR F0, F1 ou F2, 19% un score de fibrose METAVIR F3, et 13% un score de fibrose METAVIR F4; 82% étaient infectés par le VHC de génotype 1a et 17% par le VHC de génotype 1b; 28% de la population totale et 34% des patients infectés par le VHC de génotype 1a présentaient un polymorphisme Q80K à l'inclusion; 27% avaient un génotype IL28B CC, 56% un génotype IL28B CT et 17% un génotype IL28BTT; 50% (n=53) étaient des patients naïfs de traitement contre le VHC, 14% (n=15) rechuteurs au précédent traitement, 9% (n=10) répondeurs partiels au précédent traitement et 26% (n=28) répondeurs nuls au précédent traitement. 88% (n=93) des patients étaient sous traitement antirétroviral hautement actif (HAART), les antirétroviraux anti-VIH les plus utilisés étant les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et l'inhibiteur de l'intégrase raltégravir. Lors de l'inclusion, les taux médians d'ARN du VIH-1 et de CD4+ chez les patients qui n'étaient pas sous HAART étaient respectivement de 4,18 log10 copies/ml (1,3 à 4,9 log10 copies/ml) et 677× 106 cellules/l (489 à 1'076× 106 cellules/l). Chez les patients sous HAART, le taux médian de CD4+ à l'inclusion était de 561× 106 cellules/l (275 à 1'407× 106 cellules/l).
La proportion de patients ayant arrêté la totalité du traitement en raison d'un événement indésirable était de 3%. La proportion de patients ayant arrêté le traitement par Olysio en raison d'un événement indésirable était de 1%. Le tableau 13 montre les taux de réponse chez les patients naïfs, les rechuteurs, les répondeurs partiels et les répondeurs nuls à un précédent traitement.
Tableau 13: Résultat du traitement chez les patients adultes co-infectés par le VHC de génotype 1 et le VIH-1 (étude C212; analyse finale; ensemble des données de l'analyse en intention de traiter)

1 150 mg d'Olysio pendant 12 semaines avec peg-interféron alfa 2a et ribavirine pendant 24 ou 48 semaines.
2 p <0,001 comparé au contrôle historique peg-interféron alfa et ribavirine.
3 L'échec sous traitement était défini comme la proportion de patients ayant un taux détectable confirmé d'ARN du VHC en FT (incluant, notamment, les patients répondant aux règles d'arrêt du traitement précisées dans le protocole et/ou présentant un échappement virologique).
4 Les taux de rechute virologique sont calculés avec comme dénominateur les patients ayant un taux d'ARN du VHC indétectable à la date réelle de FT et avec au moins une mesure de suivi du taux d'ARN du VHC. Les données comprennent un répondeur précédemment nul qui a rechuté après avoir atteint une RVS12.
5 Patients dont les données sont manquantes au moment de l'évaluation de la RVS.
71% (37/52), 93% (14/15), 80% (8/10) et 36% (10/28) des patients naïfs de traitement, rechuteurs, répondeurs partiels ou répondeurs nuls à un précédent traitement, traités par Olysio, avaient un ARN du VHC indétectable à la semaine 4 (RVR). Chez ces patients, les taux de RVS12 étaient respectivement de 89%, 93%, 75% et 90%.
Respectivement 6% (3/52), 0% (0/15), 20% (2/10) et 25% (7/28) des patients naïfs de traitement, rechuteurs, répondeurs partiels ou répondeurs nuls à un précédent traitement, traités par Olysio, avaient un taux d'ARN du VHC ≥25 UI/ml à la semaine 4. Les taux de RVS12 étaient de 0% chez les patients naïfs de traitement, rechuteurs ou répondeurs nuls à un précédent traitement et de 50% (1/2) chez les patients répondeurs partiels à un précédent traitement.
Le tableau 14 présente les taux de RVS par sous-type/génotype du VHC avec/sans polymorphisme et score de fibrose METAVIR.
Tableau 14: Taux de RVS12 par sous-type/génotype du VHC avec/sans polymorphisme, score de fibrose METAVIR et génotype IL28B chez les patients adultes co-infectés par le VHC et le VIH-1 (étude C212; analyse finale; ensemble des données de l'analyse en intention de traiter)

1 Peut inclure certains patients infectés par le VHC d'autres génotypes que 1a/1b. Nombre de patients dans le groupe de traitement par Olysio: uniquement les patients dont des séquences sont disponibles.
Deux patients étaient en échec virologique pour le VIH, défini comme un taux confirmé d'ARN du VIH-1≥200 copies/ml après un taux antérieur <50 copies/ml. Ces échecs sont survenus 36 et 48 semaines après la fin du traitement par le siméprévir.
Efficacité chez l'adulte infecté par le VHC de génotype 4
Étude HPC3011 (RESTORE)
Il s'agit d'une étude en cours de phase 3, en ouvert, comportant un seul bras, menée chez des patients infectés par le VHC de génotype 4, naïfs de traitement ou en échec d'un précédent traitement par peg-interféron alfa et ribavirine (incluant des patients rechuteurs, répondeurs partiels ou répondeurs nuls à un précédent traitement). Les patients naïfs de traitement ou rechuteurs après un précédent traitement ont reçu une dose quotidienne de 150 mg d'Olysio associée au peg-interféron alfa 2a et à la ribavirine pendant 12 semaines, suivies de 12 ou 36 semaines de traitement par peg-interféron alfa 2a et ribavirine conformément aux critères de TGR définis dans le protocole. Les patients n'ayant pas répondu à un précédent traitement (réponse partielle ou nulle) ont reçu une dose quotidienne de 150 mg de siméprévir co-administrée avec le peg-interféron alfa 2a et la ribavirine pendant 12 semaines, suivies de 36 semaines de traitement par peg-interféron alfa 2a et ribavirine.
L'âge médian des 107 patients infectés par le VHC de génotype 4 inclus dans l'étude HPC3011 était de 49 ans (intervalle: 27 à 69 ans; avec 2% de plus de 65 ans); 79% étaient des hommes; 72% étaient blancs, 28% noirs ou afro-américains, et 7% hispaniques; 14% avaient un IMC ≥30 kg/m2; 60% avaient un taux d'ARN du VHC >800'000 UI/ml; 57% avaient un score de fibrose METAVIR F0, F1 ou F2, 14% un score de fibrose METAVIR F3, et 29% un score de fibrose METAVIR F4; 42% étaient infectés par le VHC de génotype 4a et 24% par le VHC de génotype 4d; aucun patient ne présentait le polymorphisme Q80K dans le génome du VHC à l'inclusion. 8% avaient un génotype IL28B CC, 58% un génotype IL28B CT et 35% un génotype IL28B TT; 33% (n=35) étaient naïfs de traitement contre le VHC, 21% (n=22) rechuteurs après un précédent traitement, 9% (n=10) répondeurs partiels au traitement précédent et 37% (n=40) répondeurs nuls au traitement précédent.
Au moment de l'analyse de cette étude en cours, 92% des patients (n=98) avaient terminé le traitement par Olysio et 62% des patients (31 patients naïfs de traitement, 20 rechuteurs, 5 répondeurs partiels et 10 répondeurs nuls au précédent traitement) avaient terminé la totalité du traitement. 3 patients répondeurs partiels (30%) et 12 patients répondeurs nuls (30%) sont encore sous traitement. Parmi les patients pour lesquels la RVS12 était évaluable, le taux global de RVS12 était de 85% (52/61). Les taux de RVS12 étaient de 88% (28/32) chez les patients naïfs de traitement, 91% (19/21) chez les rechuteurs après un précédent traitement, 33% (1/3) chez les répondeurs partiels à un précédent traitement et 80% (4/5) chez les répondeurs nuls à un précédent traitement. Chez les patients naïfs de traitement ou rechuteurs après un précédent traitement répondant aux TGR définis dans le protocole et ayant reçu 24 semaines de traitement au total, les taux de RVS4 et RVS12 étaient respectivement de 96% (49/51) et 92% (47/51).