Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A10BK01
Wirkungsmechanismus
Dapagliflozin ist ein selektiver und reversibler Inhibitor des Natrium-/Glucose-Cotransporters 2 (SGLT2), der die glykämische Kontrolle bei Patienten mit Diabetes mellitus verbessert und einen kardio-renalen Nutzen mit sich bringt.
Die von Dapagliflozin bewirkte SGLT2-Hemmung reduziert die Rückresorption von Glucose aus dem glomerulären Filtrat im proximalen renalen Tubulus bei gleichzeitiger Verminderung der Natriumrückresorption. Die Folgen sind Glucoseausscheidung mit dem Urin und osmotische Diurese. Dapagliflozin erhöht somit den Zustrom von Natrium zum distalen Tubulus, was vermutlich zu einer Verstärkung des tubuloglomerulären Feedbacks und zum Absinken des intraglomerulären Drucks führt. Zu den Sekundärwirkungen der SGLT2-Inhibition mit Dapagliflozin gehören ausserdem eine leichte Blutdrucksenkung, Gewichtsabnahme sowie eine Erhöhung des Hämatokrits.
Dapagliflozin verbessert den Nüchtern- sowie den postprandialen Glucosespiegel im Plasma, indem es die renale Glucose-Rückresorption vermindert und so zur Ausscheidung von Glucose im Urin führt. Diese renale Glucoseausscheidung ist bereits nach der ersten Dosis zu beobachten, hält über das 24-stündige Dosierungsintervall an und wird während der gesamten Behandlungsdauer aufrechterhalten.
Die über diesen Mechanismus renal ausgeschiedene Glucosemenge ist von der Blutglucosekonzentration und der GFR abhängig. Daher besitzt Dapagliflozin bei Probanden mit normalen Blutglucosespiegeln und/oder einer niedrigen GFR nur ein geringes Potential für die Induktion einer Hypoglykämie. Der Grund dafür ist, dass die Menge an filtrierter Glucose gering ist und von SGLT1- und nicht blockierten SGLT2-Transportern rückresorbiert werden kann. Die Wirkung von Dapagliflozin ist unabhängig von der Insulinausschüttung und Insulinwirkung.
SGLT2 wird selektiv in der Niere exprimiert. Dapagliflozin besitzt keine Hemmwirkung auf andere Glucosetransporter, die für den Glucosetransport in peripheres Gewebe verantwortlich sind. Dapagliflozin verfügt über eine um den Faktor 1'400 stärkere Selektivität für SGLT2 als für SGLT1, dem wichtigsten für den Glucosetransport verantwortlichen Transporter im Darm.
Pharmakodynamik
Bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurde nach Gabe von Dapagliflozin ein Anstieg der im Urin ausgeschiedenen Glucosemenge verzeichnet. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 betrug nach 12 Wochen Behandlung mit täglich 10 mg Dapagliflozin die renale Glucoseausscheidung 70 g pro Tag. Die maximale Glucose-Eliminationsrate wurde bei einer Dapagliflozin-Dosis von 20 mg/Tag beobachtet. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die bis zu 2 Jahre lang 10 mg Dapagliflozin pro Tag erhielten, zeigte sich eine anhaltende Glukosurie.
Im steady state war die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden in hohem Mass von der Nierenfunktion abhängig: 85, 52, 18 bzw. 11 g Glucose/Tag wurden von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion bzw. leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung ausgeschieden.
Die durch Dapagliflozin induzierte Glukosurie führt bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 auch zu osmotischer Diurese und zu einem erhöhten Harnvolumen. Die Erhöhung des Harnvolumens betrug nach einer Behandlung mit täglich 10 mg während 12 Wochen ca. 375 ml/Tag. Der Anstieg des Harnvolumens war mit einer geringfügigen und vorübergehenden Erhöhung der renalen Natriumausscheidung verbunden, die jedoch nicht mit Veränderungen der Natriumkonzentration im Serum einherging.
Auch die renale Harnsäureausscheidung war vorübergehend (über 3-7 Tage) erhöht und ging mit einer anhaltenden Verminderung der Harnsäurespiegel im Serum einher. Nach 24 Wochen lag die Verminderung der Harnsäurespiegel im Serum in einem Bereich von -18.3 bis -48.3 µmol/l (-0.33 bis -0.87 mg/dl).
Klinische Wirksamkeit
Diabetes mellitus
Zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Forxiga wurden 22 doppelblinde, randomisierte, kontrollierte klinische Studien an insgesamt mehr als 28'000 Patienten mit Typ 2 Diabetes durchgeführt; mehr als 15'000 Patienten wurden in diesen Studien mit Dapagliflozin behandelt. In der Mehrzahl der Studien betrug die Behandlungsdauer 24 Wochen; in anschliessenden offenen Verlängerungen wurden die Patienten über bis zu 156 Wochen behandelt.
In einer gross angelegten CV-Outcome-Studie (DECLARE) wurde die Wirkung von Dapagliflozin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit oder ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung untersucht.
Glykämische Kontrolle
Monotherapie
Um die Sicherheit und Wirksamkeit einer Monotherapie mit Dapagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zu bewerten, wurde eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie über eine Dauer von 24 Wochen (mit einer zusätzlichen Verlängerungsperiode) durchgeführt Die einmal tägliche Behandlung mit Dapagliflozin führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c-Wertes (siehe Tabelle 2). In der Verlängerungsperiode wurden die HbA1c-Reduktion bis Woche 102 aufrechterhalten (-0.63%, -0.77% bzw. -0.18% adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg, Dapagliflozin 5 mg bzw. Placebo).
Tabelle 2: Ergebnisse einer Placebo-kontrollierten Studie mit Dapagliflozin als Monotherapie in Woche 24 (LOCFa)

a LOCF (last observation carried forward): letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (bei Patienten mit Rescue-Therapie vor der Rescue-Therapie)
b Alle randomisierten Personen, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen
c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert
* p-Wert <0.0001 versus Placebo
Kombinationstherapie
In einer 52-wöchigen, Verum-kontrollierten Nicht-Unterlegenheitsstudie (mit einer 52-wöchigen Verlängerungsperiode) wurde Dapagliflozin bei Personen mit unzureichender glykämischer Kontrolle (HbA1c >6.5% und ≤10%) als Add-on-Therapie zu Metformin im Vergleich zu einem Sulfonylharnstoff (Glipizid) als Add-on-Therapie zu Metformin bewertet. Die Ergebnisse zeigten im Vergleich zu Glipizid eine ähnliche mittlere Reduktion des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 52 und belegen so die Nicht-Unterlegenheit (siehe Tabelle 3). In Woche 104 betrug die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -0.32% für Dapagliflozin und -0.14% für Glipizid. Innerhalb der 52 bzw. 104 Wochen trat mindestens ein hypoglykämisches Ereignis bei einem signifikant kleineren Anteil an Patienten in der mit Dapagliflozin behandelten Gruppe (3.5% bzw. 4.3%) auf im Vergleich zur Gruppe, die mit Glipizid behandelt wurde (40.8% bzw. 47.0%). In Woche 104 waren in der Dapagliflozin-Gruppe noch 56.2%, in der Glipizid-Gruppe noch 50.0% der Patienten in der Studie verblieben.
Tabelle 3: Ergebnisse einer aktiv kontrollierten Studie zum Vergleich von Dapagliflozin und Glipizid als Add-on-Therapie mit Metformin in Woche 52 (LOCFa)

a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten
b Randomisierte und behandelte Personen mit Ausgangswert und mindestens 1 Wirksamkeitsmessung nach Ausgangswert
c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert
d nicht unterlegen gegenüber Glipizid + Metformin
* p-Wert <0.0001
Dapagliflozin als Add-on zu entweder Metformin, Glimepirid, Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) oder Insulin führte zu statistisch signifikanten Reduktionen des HbA1c-Wertes in Woche 24 (p<0.0001; siehe Tabellen 3 bis 6) verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten.
Die in Woche 24 beobachtete Reduktion des HbA1c-Wertes blieb in den Add-on-Kombinationsstudien (Glimepirid und Insulin) gemäss den 48-Wochen-Daten (Glimepirid) und den bis zu 104-Wochen-Daten (Insulin) erhalten. In der Add-on-Therapie mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) betrug die adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 48 für Dapagliflozin 10 mg und Placebo -0.30% bzw. 0.38%. Die Reduktion des HbA1c-Wertes im Rahmen der Studie zur Add-on-Therapie mit Metformin blieb bis Woche 102 erhalten (adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -0.58%, -0.78% und 0.02% für 5 mg, 10 mg bzw. Placebo).
In der Studie mit Insulin (mit oder ohne zusätzlichem oral blutzuckersenkendem Arzneimittel) betrug in Woche 104 die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -0.71% für Dapagliflozin 5 mg, -0.71% für Dapagliflozin 10 mg bzw. -0.06% für Placebo. Bei Personen, die mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg behandelt wurden, blieb die Insulin-Dosis mit einer mittleren Dosis im Bereich von 75 - 79 IU/Tag in Woche 48 und 104 im Vergleich zum Ausgangswert stabil. In der Placebo-Gruppe betrug die mittlere Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert 10.5 IU/Tag in Woche 48 bzw. 18.3 IU/Tag in Woche 104 (mittlere Dosis von 84 IU/Tag und 92 IU/Tag). In Woche 104 waren in der Dapagliflozin-Gruppe noch 72.4%, in der Glipizid-Gruppe noch 54.8% der Patienten in der Studie verblieben.
Tabelle 4: Ergebnisse von 24-wöchigen (LOCFa), Placebo-kontrollierten Studien mit Dapagliflozin als Add-on-Kombination mit Metformin

1 Metformin ≥1500 mg/Tag
a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (bei Patienten mit Rescue-Therapie vor der Rescue-Therapie)
b Alle randomisierten Personen, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen
c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert
* p-Wert <0.0001 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
** p-Wert <0.05 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
Tabelle 5: Ergebnisse von 24-wöchigen (LOCFa), Placebo-kontrollierten Studien mit Dapagliflozin als Add-on-Kombination mit Glimepirid

1 Glimepirid 4 mg/Tag
a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (bei Patienten mit Rescue-Therapie vor der Rescue-Therapie)
b Alle randomisierten Personen, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen
c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert
* p-Wert <0.0001 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
Tabelle 6: Ergebnisse von 24-wöchigen (LOCFa), Placebo-kontrollierten Studien mit Dapagliflozin als Add-on-Kombination mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin)

1 Metformin ≥1500 mg/Tag
2 Sitagliptin 100 mg/Tag
a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (bei Patienten mit Rescue-Therapie vor der Rescue-Therapie)
b Alle randomisierten Personen, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen
c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert
* p-Wert <0.0001 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
Tabelle 7: Ergebnisse einer Placebo-kontrollierten Studie mit Dapagliflozin in Kombination mit Insulin (allein oder mit oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln) in Woche 24 (LOCFa)

a LOCF: letzter vorliegender Wert für jeden Patienten (vor oder am Tag der ersten Insulin-Auftitration, falls erforderlich)
b Alle randomisierten Personen, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen
c Least-Squares-Mittelwert, adjustiert nach Ausgangswert und Vorhandensein eines oralen blutzuckersenkenden Arzneimittels
* p-Wert <0.0001 versus Placebo + Insulin ± orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
1 Auftitration des Insulin-Regimes (einschliesslich kurz wirksamen, intermediären und basalen Insulins) war nur erlaubt, wenn Personen vordefinierte FPG-Kriterien erfüllten.
2 Fünfzig Prozent der Personen erhielten zum Ausgangszeitpunkt Insulin als Monotherapie; 50% erhielten 1 oder 2 orale blutzuckersenkende Arzneimittel zusätzlich zu Insulin: Von dieser letztgenannten Gruppe erhielten 80% Metformin allein, 12% erhielten eine Therapie mit Metformin plus Sulfonylharnstoff und die Übrigen erhielten andere orale blutzuckersenkende Arzneimittel.
Kombination von Dapagliflozin und GLP-1-Rezeptoragonist (GLP-1-RA)
Eine 28-wöchige, 3-armige, randomisierte (1:1:1), doppelblinde Studie untersuchte die glukosesenkende Wirkung der Kombination von Dapagliflozin (10 mg einmal täglich) und einem GLP-1-RA (Exenatid Retard 2 mg einmal wöchentlich) und der Monotherapien mit dem GLP-1-RA bzw. Dapagliflozin. Die Studie schloss 694 erwachsene Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1c ≥8.0 und ≤12.0%) unter vorheriger Metformin-Monotherapie (≥1.500 mg/Tag; während der Behandlungsphase unverändert fortgesetzt) ein. Primärer Endpunkt war die Änderung des HbA1c von Studienbeginn bis Woche 28. Die Kombination aus Dapagliflozin und GLP-1-RA war den beiden Monotherapien hinsichtlich der Senkung des HbA1c überlegen (siehe Tabelle 8).
Tabelle 8: Glukosesenkende Wirkung von Dapagliflozin in Kombination mit Exenatid Retard, Dapagliflozin und Exenatid Retard in Metformin-behandelten Patienten (28-Wochen Behandlungsphase)

QD = einmal täglich, QW = einmal wöchentlich, N = Anzahl Patienten in der Behandlungsgruppe, KI = Konfidenzintervall.
a Modellierung der adjustierten Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (KQ-Mittel) und Behandlungsgruppendifferenz(en) für die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 28 erfolgte mit einem gemischten Modell mit wiederholten Messungen (MMRM; mixed model with repeated measures) unter Berücksichtigung von Behandlung, Region, Stratum HbA1c-Ausgangswert (<9.0% oder ≥9.0%), Woche und Interaktion Behandlung–Woche als feste Faktoren und dem Ausgangswert als Kovariate.
b Kategorien abgeleitet aus kontinuierlichen Messungen. Bei allen Patienten mit fehlenden Endpunktdaten Imputation als Nonresponder. Behandlungsvergleich durch Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-Test, stratifiziert nach HbA1c-Ausgangswert (<9.0% oder ≥9.0%). P-Werte gemäss allgemeiner Assoziationsstatistik.
c Patienten, die mindestens einmal die Studienmedikation erhielten und für die mindestens ein post-baseline HbA1c-Messwert vorliegt.
* p <0.001.
§ p <0.01.
Alle p-Werte sind adjustierte p-Werte für Multiplizität.
Von den Analysen ausgeschlossen waren Messungen nach Rescue-Therapie und nach vorzeitiger Absetzung der Studienmedikation.
Initiale Kombinationstherapie mit Metformin
In zwei kontrollierten 3-armigen 24-wöchigen Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer Behandlung mit Metformin XR, Dapagliflozin, Metformin XR plus Dapagliflozin in insgesamt 1'236 Therapie-naiven Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes (HbA1c ≥7.5% und ≤12%) untersucht. Die Metformin XR Dosis war 2000 mg in beiden Studien. Die Dapagliflozin Dosis war 5 mg bzw. 10 mg in der jeweiligen Studie. In allen 3 Behandlungsarmen beider Studien kam es zu einer signifikanten Abnahme des HbA1c; dabei war die Kombinationstherapie (Metformin XR plus Dapagliflozin) in beiden Studien den Monotherapien mit Metformin XR oder Dapagliflozin überlegen (Tabelle 9).
Tabelle 9: Ergebnisse zweier kontrollierter Studien mit Dapagliflozin im Rahmen einer initialen Kombinationstherapie mit Metformin XR (24-Wochen Behandlungsphase)

* LOCF: last observation carried forward: Der letzte (vor der eventuellen Durchführung einer Rescue-Therapie) vorliegende Wert für jeden Patienten wurde für die Endauswertung herangezogen.
† Alle randomisierten Patienten, die während der doppelblinden Kurzzeit-Phase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation eingenommen haben.
‡ Für den Ausgangswert adjustierter Kleinstquadratmittelwert.
§ p-Wert <0.0001.
¶ Nichtunterlegen versus Metformin XR.
# p-Wert <0.05.
Nüchtern-Plasma-Glucose (fasting plasma glucose, FPG)
Die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg als Monotherapie oder als Add-on-Therapie mit entweder Metformin, Glimepirid oder Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Nüchtern-Plasma-Glucose (-1.90 bis -1.18 mmol/l) verglichen mit Placebo (-0.33 bis 0.21 mmol/l). Dieser Effekt wurde in Woche 1 der Behandlung beobachtet und hielt in Studien, die bis Woche 102 fortgeführt wurden, an.
Postprandiale Glucose
Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg als Add-on-Therapie mit Glimepirid führte bis Woche 24 zu einer statistisch signifikanten Reduktion der postprandialen Glucose (2 Stunden nach der Mahlzeit), die bis Woche 48 anhielt.
Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg als Add-on-Therapie mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) führte bis Woche 24 zu einer Reduktion der postprandialen Glucose (2 Stunden nach der Mahlzeit), die bis Woche 48 anhielt.
Blutdruck
Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg führte gemäss Analyse der gepoolten Daten von 13 Placebo-kontrollierten Studien in Woche 24 zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um -3.7 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um -1.8 mmHg versus -0.5 mmHg beim systolischen und -0.5 mmHg beim diastolischen Blutdruck in der Placebo-Gruppe. Dieser Effekt blieb bis Woche 104 erhalten. Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, führte die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um -3.5 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um -2.1 mmHg.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Moderate Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥45 bis <60 ml/min/1.73 m2)
In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit von Dapagliflozin an insgesamt 321 erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einer eGFR von ≥45 bis <60 ml/min/1.73 m2 (d.h. mit moderater Nierenfunktionsstörung entsprechend CKD 3A) sowie einer unter der aktuellen Behandlung unzureichenden Blutzuckereinstellung untersucht. Die Patienten wurden entweder mit 10 mg Dapagliflozin (n=159) oder mit Placebo (n=161) behandelt. Das HbA1c der eingeschlossenen Patienten lag bei Studienbeginn bei durchschnittlich 8.2%. Im Primärendpunkt, der Veränderung des HbA1c gegenüber Baseline, fand sich in Woche 24 für 10 mg Dapagliflozin eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo. Die mittlere Veränderung des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert betrug unter Dapagliflozin -0.37%, unter Placebo -0.03%, entsprechend einer Therapiedifferenz von -0.34% (95% KI -0.53, -0.15).
Das Sicherheitsprofil von Dapagliflozin entsprach jenem früherer Studien in der Gesamtpopulation von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. In der Dapagliflozin-Gruppe nahm die mittlere eGFR zu Beginn der Behandlung ab (Dapagliflozin: -3.39 ml/min/1.73 m2, Placebo: -0.90 ml/min/1.73 m2) und blieb dann während der anschliessenden 24-wöchigen Behandlungsphase stabil. Drei Wochen nach Absetzen von Dapagliflozin fanden sich keine relevanten Unterschiede mehr in der eGFR zwischen Verum- und Placebo-Gruppe.
In eine frühere Studie an insgesamt n=252 Diabetikern waren zusätzlich auch Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und <45 ml/min/1.73 m2 eingeschlossen (durchschnittliche eGFR in dieser Studie 45 ml/min/1.73 m2). In dieser Studie konnte für Dapagliflozin weder für die 5 mg-Dosis noch für die 10 mg-Dosis eine Wirksamkeit gezeigt werden (siehe «Dosierung / Anwendung»).
Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9%
Bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9.0% führte die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c-Wertes in Woche 24 sowohl in der Monotherapie (adjustierte mittlere Veränderung zum Ausgangswert: -2.04% und 0.19% für Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo) als auch in der Add-on-Behandlung mit Metformin (adjustierte mittlere Veränderung zum Ausgangswert: -1.32% und -0.53% für Dapagliflozin bzw. Placebo).
Kardiovaskuläre Outcome Studie (DECLARE)
Die Wirkung einer Dapagliflozin-Behandlung auf kardiovaskuläre Ereignisse wurden über einen medianen Beobachtungszeitraum von 4.2 Jahren in einer internationalen, multizentrischen, doppelblinden kardiovaskulären Outcome-Studie (DECLARE) untersucht, in welcher die Patienten mit Typ-2-Diabetes (mittlere Erkrankungsdauer 11.9 Jahre) zusätzlich zur vorbestehenden Therapie randomisiert mit Dapagliflozin (n=8582) oder Placebo (n=8578) behandelt wurden. Die Pharmakotherapie des Diabetes und sonstiger Komorbiditäten konnte während der Studie gemäss «Standard of Care (SoC)» angepasst werden.
Der mittlere HbA1c bzw. BMI zu Studienbeginn betrug 8.3% bzw. 32.1 kg/m2. Die Studienpopulation mit einem Durchschnittsalter von 63.9 Jahren bestand zu 59.4% aus Patienten ohne CV Vorerkrankung mit folgenden Risikofaktoren: Alter ≥55 (Männer) bzw. ≥60 Jahre (Frauen) sowie Dyslipidämie, Hypertonie oder Rauchen. Die restlichen 40.6% der Patienten wiesen bereits zu Studienbeginn eine manifeste CV Erkrankung auf. Bei 10.0% der Patienten war eine Herzinsuffizienz anamnestisch belegt. Die mittlere eGFR betrug 85.2 ml/min/1.73 m2 (nur 7.4% der Patienten hatten eine eGFR <60ml/min/1.73 m2), während 30.3% der Patienten eine Albuminurie aufwiesen.
Zu Studienbeginn erhielten 82.0% der Patienten Metformin zur Senkung des Blutzuckers; weitere antihyperglykämische Behandlungen schlossen Insulin (40.9%), Sulfonylharnstoffe (42.7%), DPP4-Inhibitoren (16.8%) und GLP-1-Agonisten (4.4%) ein. Zur Behandlung von CV Komorbiditäten erhielten die Patienten ACE-Inhibitoren bzw. Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern (81.3%), Statinen (75.0%), Thrombozytenaggregationshemmern (61.1%), Acetylsalicylsäure (55,5%), Betablockern (52.6%), Calciumkanalblockern (34.9%), Thiaziddiuretika (22.0%) und Schleifendiuretika (10.5%).
Die Ergebnisse der primären Analyse sind in Tabelle 10 zusammengefasst.

Herzinsuffizienz
DAPA-HF-Studie: Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion (LVEF ≤40%)
Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure (DAPA-HF) war eine internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde placebokontrollierte Studie an insgesamt 4744 Patienten mit Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Funktionsklasse II-IV) mit reduzierter Auswurffraktion (linksventrikuläre Auswurffraktion [LVEF] ≤40%) zur Untersuchung der Wirkung von Dapagliflozin als Zusatz zur Standard-Hintergrundtherapie auf CV-bedingte Mortalität und Verschlechterung der Herzinsuffizienz (Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz und dringender Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz).
Patienten, die mit einer dem Therapiestandard entsprechenden Herzinsuffizienztherapie behandelt wurden (Tabelle 11), wurden Dapagliflozin 10 mg (n=2373) oder Placebo (n=2371) zugeteilt.
Tabelle 11: Begleitende Herzinsuffizienztherapie bei Studienbeginn

Das Hauptziel der Studie bestand in der Beantwortung der Frage, ob Dapagliflozin CV-bedingte Todesfälle und die Verschlechterung der Herzinsuffizienz verhindert und es Herzinsuffizienzsymptome verbessert.
Der Beobachtungszeitraum erstreckte sich über median 18 Monate. Das Patientenkollektiv war im Mittel 66 Jahre alt und zu 77% männlich; 70% der Patienten waren Weisse, 5% Schwarze oder Afroamerikaner und 24% Asiaten.
Zu Studienbeginn waren 67,5% der Patienten in NYHA-Klasse II, 31,6% in Klasse III und 0.9% in Klasse IV eingestuft. Die mediane LVEF lag bei 32%. In beiden Behandlungsgruppen lag bei je 42% ein anamnestisch bekannter Typ-2-Diabetes mellitus vor, weitere 3% in jeder Gruppe wurden aufgrund eines sowohl zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie als auch bei der Randomisierung gemessenen HbA1c ≥6.5% als Typ-2-Diabetiker klassifiziert.
Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) durften nicht an der Studie teilnehmen. Die mittlere eGFR zum Studienbeginn war 66 ml/min/1.73 m2.
Kardiovaskuläre Mortalität und Verschlechterung der Herzinsuffizienz
Dapagliflozin 10 mg war Placebo in der Prävention von CV-bedingten Todesfällen und der Verschlechterung der Herzinsuffizienz überlegen und mit einem einheitlichen Behandlungseffekt auf den primären und die sekundären Endpunkte verbunden.
Dapagliflozin reduzierte die Häufigkeit des primären zusammengesetzten Endpunkts aus CV-bedingtem Tod, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz und dringendem Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz (HR 0.74 [95%-KI 0.65, 0,85]; p<0.0001). Die Anzahl der notwendigen Behandlungen pro Jahr (NNT) betrug 26 [18, 46]95% KI. Die Ereigniskurven für Dapagliflozin und Placebo trennten sich früh und liefen über den Studienzeitraum hinweg weiter auseinander (Abbildung 1).
Abbildung 1: Zeit bis zum ersten Auftreten des Kompositums aus CV-bedingtem Tod, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz und dringendem Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz

Ein dringender Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz war definiert als dringende, nicht geplante Begutachtung durch einen Arzt, z.B. in einer Notaufnahme, mit bestehendem (über eine reine Erhöhung der Dosis oraler Diuretika hinausgehenden) Behandlungsbedarf wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz.
Patienten unter Risiko («patients at risk») sind diejenigen Patienten, die zu Beginn des Zeitraums noch kein Ereignis gezeigt hatten.
Alle drei Komponenten des primären zusammengesetzten Endpunkts trugen zum Behandlungseffekt bei (Abbildung 2): Dapagliflozin reduzierte die Häufigkeit von CV-bedingten Todesfällen und herzinsuffizienzbedingten Hospitalisationen (HR 0.75 [95%-KI 0.65; 0.85], p <0.0001).
Abbildung 2: Behandlungseffekte für den primären zusammengesetzten Endpunkt, dessen Komponenten und die Gesamtmortalität

Ein dringender Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz war definiert als dringende, nicht geplante Begutachtung durch einen Arzt, z.B. in einer Notaufnahme, mit bestehendem (über eine reine Erhöhung der Dosis oraler Diuretika hinausgehendem) Behandlungsbedarf wegen Herzinsuffizienzverschlechterung.
Die Anzahl der Erstereignisse für die einzelnen Komponenten repräsentiert die tatsächliche Anzahl der Erstereignisse für jede Komponente, und ihre Summe ist nicht gleich der Anzahl der Ereignisse im zusammengesetzten Endpunkt.
Die Ereignisraten sind als Anzahl der von dem Ereignis betroffenen Patienten pro 100 Patientenjahre der Beobachtung dargestellt.
Die p-Werte für die einzelnen Komponenten und die Gesamtmortalität sind nominal.
Der Nutzen der Behandlung mit Dapagliflozin war bei Herzinsuffizienz-Patienten sowohl mit als auch ohne Typ-2-Diabetes zu beobachten (Abbildung 3).
Abbildung 3: Behandlungseffekte bei allen Patienten, d.h. bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und ohne Diabetes

Ein dringender Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz war definiert als dringende, nicht geplante Begutachtung durch einen Arzt, z.B. in einer Notaufnahme, mit bestehendem (über eine reine Erhöhung der Dosis oraler Diuretika hinausgehendem) Behandlungsbedarf wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz.
Die Ereignisraten sind als Anzahl der von dem Ereignis betroffenen Patienten pro 100 Patientenjahre der Beobachtung dargestellt
Der Nutzen der Behandlung mit Dapagliflozin gegenüber Placebo bezüglich des primären Endpunkts zeigte sich übereinstimmend auch in anderen wichtigen Subgruppen.
DELIVER-Studie: Herzinsuffizienz mit linksventrikulärer Auswurffraktion >40%
Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure (DELIVER) war eine internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie an Patienten im Alter von ≥40 Jahren mit Herzinsuffizienz (NYHA-Funktionsklasse II-IV) und LVEF >40%, bei denen innerhalb der letzten 12 Monate eine strukturelle Herzerkrankung nachgewiesen wurde. Die Studie verglich Dapagliflozin 10 mg und Placebo zusätzlich zu anderen medikamentösen Therapien der chronischen Herzinsuffizienz hinsichtlich ihrer Wirkung auf die kardiovaskuläre Mortalität und Verschlechterung der Herzinsuffizienz.
In der DELIVER Studie wurden 6‘263 Patienten über eine mediane Dauer von ~28 Monaten randomisiert (1:1) mit Dapagliflozin (n=3‘131) oder Placebo (n=3‘132) behandelt, 654 Patienten (10%) davon mit subakuter Herzinsuffizienz (definiert als randomisiert während der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder innerhalb von 30 Tagen nach Entlassung).
Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 72 Jahre, 56% der Patienten waren männlich, 71% weiss, 3% schwarz oder afroamerikanisch und 20% asiatisch.
Zu Studienbeginn waren 75% der Patienten in NYHA-Klasse II, 24% in Klasse III und 0.3% in Klasse IV eingestuft. Die mediane LVEF betrug 54% mit einer mehr oder weniger gleichmässigen Verteilung auf die LVEF Strata ≤49% (34% der Patienten), 50-59% (36% der Patienten) und ≥60% (30% der Patienten). In beiden Behandlungsarmen lag bei 45% der Patienten ein anamnestisch bekannter Typ-2-Diabetes mellitus vor. Die mittlere eGFR [ml/min/1.73 m2] betrug 61 (49% der Patienten hatten eine eGFR<60, 23% eine eGFR <45 und 3% eine eGFR <30). Patienten mit einer eGFR <25 ml/min/1.73 m2 waren von der Studie ausgeschlossen.
Die Therapie zu Studienbeginn umfasste ACE-Hemmer/ARB/ARNI (77%), Betablocker (83%) Diuretika (98%) und MRA (43%).
Kardiovaskuläre Mortalität oder Verschlechterung der Herzinsuffizienz
Dapagliflozin war Placebo in der Prävention kardiovaskulär (CV) bedingter Todesfälle und der Verschlechterung der Herzinsuffizienz überlegen. Dapagliflozin reduzierte die Inzidenz des primären zusammengesetzten Endpunkts aus CV Mortalität, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder dringendem Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz signifikant (HR: 0.82 [95%-KI 0.73, 0.92]; p=0.0008). Die Anzahl der notwendigen Behandlungen (NNT) pro Studiendauer (median 28 Monate) betrug 32 [20, 82]95% KI. Die Ereigniskurven für Dapagliflozin und Placebo trennten sich früh und der Effekt war über die gesamte Studiendauer zu beobachten (Abbildung 4).
Abbildung 4: Zeit bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses des primären zusammengesetzten Endpunkts aus kardiovaskulär bedingtem Tod, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder dringendem Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz

Ein dringender Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz war definiert als dringende, ungeplante Untersuchung durch einen Arzt, z.B. in einer Notaufnahme, mit bestehendem (über eine reine Erhöhung der Dosis oraler Diuretika hinausgehendem) Behandlungsbedarf wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz.
Patienten unter Risiko sind diejenigen Patienten, die zu Beginn des Zeitraums noch kein Ereignis gezeigt hatten.
Alle drei Komponenten des primären zusammengesetzten Endpunkts trugen zum Behandlungseffekt bei (Abbildung 5).
Abbildung 5: Behandlungseffekte für den primären zusammengesetzten Endpunkt und dessen Komponenten

Ein dringender Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz war definiert als dringende, ungeplante Untersuchung durch einen Arzt, z. B. in einer Notaufnahme, mit bestehendem (über eine reine Erhöhung der Dosis oraler Diuretika hinausgehendem) Behandlungsbedarf wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz.
Die Anzahl der Erstereignisse für die einzelnen Komponenten repräsentiert die tatsächliche Anzahl der Erstereignisse für jede Komponente, und ihre Summe ist nicht gleich der Anzahl der Ereignisse im zusammengesetzten Endpunkt.
Die Ereignisraten sind als Anzahl der von dem Ereignis betroffenen Patienten pro 100 Patientenjahre der Beobachtung dargestellt.
Die p-Werte für die einzelnen Komponenten sind nominal. Die kardiovaskulär bedingte Mortalität, hier als eine Komponente des primären Endpunkts dargestellt, wurde auch unter formaler Typ-1-Fehler-Kontrolle als ein sekundärer Endpunkt geprüft.
Der Nutzen der Behandlung mit Dapagliflozin gegenüber Placebo bezüglich des primären Endpunkts war konsistent über alle wichtigen Patientengruppen einschliesslich der Untergruppen in Abhängigkeit von der LVEF (Abbildung 6).
Abbildung 6: Behandlungseffekte für den primären zusammengesetzten Endpunkt nach Subgruppen

a Definiert als randomisiert während eines Krankenhausaufenthalts wegen Herzinsuffizienz oder innerhalb von 30 Tagen nach der Entlassung.
b Definiert als Vorgeschichte von Typ-2-Diabetes mellitus. In dieser Analyse wird Typ-2-Diabetes mellitus nicht als Stratifikationsfaktor berücksichtigt.
n/N# Anzahl der Patienten mit Ereignis/Anzahl der Probanden in der Untergruppe.
Herzinsuffizienz in den kombinierten Studien DAPA-HF und DELIVER
In einer gepoolten Analyse von DAPA-HF und DELIVER betrug die HR für Dapagliflozin im Vergleich zu Placebo für den kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder dringendem Arztbesuch wegen Herzinsuffizienz 0.78 (95% KI [0.72; 0.85], p <0.0001). Der Behandlungseffekt war über den gesamten LVEF-Bereich hinweg konsistent, ohne Abschwächung der Wirkung durch LVEF.
In einer vorgängig festgelegten gepoolten Analyse von DAPA-HF und DELIVER reduzierte Dapagliflozin verglichen mit Placebo das Risiko eines kardiovaskulären Todes (HR 0.85 [95% KI 0.75; 0.96], p = 0.0115). Beide Studien trugen zu dem Effekt bei.
Chronische Nierenerkrankung
Die DAPA-CKD Studie war eine internationale, multizentrische, Ereignis-getriebene, randomisierte, Placebo-kontrollierte, doppelblinde Vergleichsstudie mit parallelen Gruppen, welche die Auswirkungen von Dapagliflozin und Placebo, jeweils zusätzlich zur Standardtherapie, auf renale Outcomes und die kardiovaskuläre Mortalität bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit einer eGFR ≥25 bis ≤75 ml/min/1.73m² und Albuminurie (Albumin-Kreatinin-Quotient im Urin [UACR] ≥200 und ≤5'000 mg/g) untersuchte. Das Hauptziel war die Bestimmung der Wirkung von Dapagliflozin versus Placebo hinsichtlich der Reduktion der Inzidenz des kombinierten Endpunkts aus anhaltendem Rückgang der eGFR um ≥50%, terminaler Niereninsuffizienz (ESRD bzw. ESKD) (definiert als anhaltende eGFR <15 ml/min/1.73 m², chronische Dialyse oder Erhalt eines Nierentransplantats), CV-bedingtem- oder renal-bedingtem Tod.
Patienten mit polyzystischer Nierenerkrankung, Glomerulonephritis mit Schüben (Lupusnephritis oder ANCA-assoziierte Vaskulitis), mit laufenden oder kürzlich erforderlichen zytotoxischen, immunsuppressiven oder anderen immunmodulierenden Nierentherapien wurden von der DAPA-CKD-Studie ausgeschlossen.
Insgesamt wurden 4'304 Patienten der einmal täglichen Einnahme von Dapagliflozin 10 mg (n=2'152) oder Placebo (n=2'152) zugeteilt und über eine mediane Dauer von 28.5 Monaten beobachtet. Wenn die eGFR im Studienverlauf auf einen Wert unter 25 ml/min/1.73 m² abfiel, wurde die Behandlung fortgesetzt. Ebenso konnte die Behandlung fortgesetzt werden, wenn der Patient dialysepflichtig wurde.
Zu Studienbeginn betrug die mittlere eGFR 43.1 ml/min/1.73 m² und der mediane UACR-Wert 949.3 mg/g. 44.1% der Patienten hatten eine eGFR von 30 bis <45 ml/min/1.73 m² und 14.5% eine eGFR von <30 ml/min/1.73 m². 67.5% der Patienten hatten einen Typ-2-Diabetes-mellitus.
Die Patienten erhielten eine dem Therapiestandard entsprechende Therapie; 97.0% der Patienten wurden mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptorblocker behandelt.
Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 61.8 Jahre. 66.9% der Patienten waren männlich, 53.2% weiss, 4.4% schwarz oder afroamerikanisch und 34.1% asiatisch.
Dapagliflozin war Placebo hinsichtlich der Reduktion der Inzidenz des zusammengesetzten primären Endpunkts aus anhaltendem Rückgang der eGFR um ≥50%, Eintreten einer ESKD und CV- oder renal-bedingtem Tod überlegen (HR: 0.61 [95%-KI: 0.51; 0.72]; p<0.0001). Die Anzahl der hierfür notwendigen Behandlungen in 27 Monaten betrug 19 (95%-KI: 15; 27). Im Kaplan-Meier-Diagramm zeigte sich, dass sich die Ereigniskurven für Dapagliflozin und Placebo früh trennten (4 Monate) und über den Studienzeitraum hinweg weiter auseinanderliefen (Abbildung 7).
Abbildung 7: Zeit bis zum ersten Auftreten eines Ereignisses des zusammengesetzten primären Endpunkts aus anhaltendem Rückgang der eGFR um ≥50%, ESKD und CV- oder renal-bedingtem Tod.

Patienten unter Risiko («patients at risk») sind diejenigen Patienten, die zu Beginn des Zeitraums noch kein Ereignis gezeigt hatten.
Alle vier Komponenten des zusammengesetzten primären Endpunkts trugen individuell zum Behandlungseffekt bei (Abbildung 8). Dapagliflozin reduzierte auch die Inzidenz des zusammengesetzten Endpunkts aus anhaltendem Rückgang der eGFR um ≥50%, ESKD oder renal-bedingtem Tod (HR: 0.56 [95%-KI: 0.45; 0.68]; p<0.0001), des zusammengesetzten Endpunkts aus CV-bedingtem Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (HR: 0.71 [95%-KI: 0.55; 0.92], p=0.0089) sowie die Gesamtmortalität (HR 0.69 [95%-KI 0.53; 0.88]; p=0.0035).
Abbildung 8: Behandlungseffekte für den zusammengesetzten primären und die zusammengesetzten sekundären Endpunkte, deren Komponenten und die Gesamtmortalität

Die Anzahl der Erstereignisse für die einzelnen Komponenten repräsentiert die tatsächliche Anzahl der Erstereignisse für jede Komponente. Ihre Summe ist nicht gleich der Anzahl der Ereignisse im zusammengesetzten Endpunkt.
Die Ereignisraten sind als Anzahl der von dem Ereignis betroffenen Patienten pro 100 Patientenjahre der Beobachtung dargestellt.
Es sind keine Hazard-Ratio-Schätzungen für Subgruppen, in denen in beiden Behandlungsgruppen zusammen betrachtet weniger als insgesamt 15 Ereignisse auftraten, dargestellt.
Die p-Werte für die Komponenten der zusammengesetzten Endpunkte sind nominal.
Der Behandlungseffekt von Dapagliflozin war bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung sowohl mit als auch ohne Typ-2-Diabetes konsistent (Abbildung 9).
Abbildung 9: Behandlungseffekte bei Patienten mit und ohne Typ-2-Diabetes

Die Anzahl der Erstereignisse für die einzelnen Komponenten repräsentiert die tatsächliche Anzahl der Erstereignisse für jede Komponente. Ihre Summe ist nicht gleich der Anzahl der Ereignisse im zusammengesetzten Endpunkt.
Es sind keine Hazard-Ratio-Schätzungen für Subgruppen, in denen in beiden Behandlungsgruppen zusammen betrachtet weniger als insgesamt 15 Ereignisse auftraten, dargestellt.
Die Ereignisraten sind als Anzahl der von dem Ereignis betroffenen Patienten pro 100 Patientenjahre der Beobachtung dargestellt.
Die p-Werte sind nominal.
Der Nutzen der Behandlung mit Dapagliflozin gegenüber Placebo bezüglich des zusammengesetzten primären Endpunkts war in wichtigen Subgruppen konsistent (Abbildung 10).
Abbildung 10: Behandlungseffekte für den zusammengesetzten primären Endpunkt nach Subgruppen

n/N# Anzahl der von dem Ereignis betroffenen Patienten/Anzahl der Patienten in der Subgruppe.
Der Behandlungsvorteil von Dapagliflozin gegenüber Placebo bei den sekundären Endpunkten war im Allgemeinen über alle Untergruppen hinweg konsistent. Für den zusammengesetzten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz wurden Hazard Ratios von 0.47 (95%-KI 0.29; 0.75) und 0.86 (95%-KI 0.63; 1.17) für Frauen bzw. Männer beobachtet.