Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01XX11
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Tedizolidphophat ist ein Oxazolidinon-Phosphat-Prodrug. Die antibakterielle Aktivität von Tedizolid wird über eine Bindung an die 50S Untereinheit des Bakterienribosoms vermittelt, was in einer Inhibierung der Proteinsynthese resultiert.
Tedizolid wirkt bakteriostatisch gegenüber Staphylokokken, Enterokokken und Streptokokken.
Resistenzmechanismen
Die bei Staphylokokken und Enterokokken am häufigsten beobachteten Mutationen, die in einer Resistenz gegen Oxazolidinone resultieren, finden sich in einer oder mehreren Kopien der 23S rRNA-Gene (G2576T und T2500A). Organismen, die durch Mutationen in für 23S rRNA oder ribosomale Proteine (L3 und L4) kodierenden chromosomalen Genen gegen Oxazolidinone resistent sind, sind generell auch kreuzresistent gegenüber Tedizolid.
Ein zweiter Resistenzmechanismus wird von einem plasmidständigen und Transposon-assoziierten Chloramphenicol-Florfenicol-Resistenz (cfr)-Gen kodiert; hieraus resultiert bei Staphylokokken und Enterokokken eine Resistenz gegen Oxazolidinone, Phenicole, Lincosamide, Pleuromutiline, Streptogramin A und 16-gliedrige Makrolide (Josamycin). Durch eine Hydroxymethylgruppe an der C5-Position behält Tedizolid eine signifikante Aktivität gegen Stämme von Staphylokokken und Enterokokken, welche das cfr-Gen exprimieren.
Der Wirkmechanismus der Oxazolidinone, einschliesslich Tedizolid, unterscheidet sich von dem der Penicilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, Glykopeptide, Lipopeptide, Streptogramine, Chinolone, Makrolide und Tetrazykline. Daher ist für Tedizolid nicht mit Kreuzresistenzen mit Antibiotika aus diesen Substanzklassen zu rechnen.
Resistenzhäufigkeit
Spontane Mutationen, welche zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Tedizolid führen, treten in vitro mit einer Häufigkeitsrate von ungefähr 10-10 auf.
Grenzkonzentrationen in der Empfindlichkeitsprüfung
Die EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)-Grenzkonzentrationen für die Empfindlichkeitsprüfung sind nachfolgend angegeben.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Es wurde gezeigt, dass der AUC/MHK-Quotient mit der Wirksamkeit in Modellen einer Infektion mit S. aureus (MRSA und MSSA) an Oberschenkel und Lunge der Maus die beste Korrelation aufweist.
Im Mausmodell einer Oberschenkelinfektion mit S. aureus war die Abtötungsaktivität gegenüber Staphylokokken durch die Anwesenheit von Granulozyten beeinflusst. Bei granulozytopenischen Mäusen wurde die Bakteriostase bei Dosen erreicht, die ungefähr 2000 mg/Tag beim Menschen entsprechen; bei nicht granulozytopenischen Tieren hingegen wurde die Bakteriostase bei Dosen erreicht, die ungefähr 100 mg/Tag beim Menschen entsprechen. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sivextro bei der Behandlung von neutropenischen Patienten (Neutrophilenanzahl <1000 Zellen/mm3) wurden nicht evaluiert.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Wirksamkeit gegen bestimmte Erreger
In klinischen Studien wurde die Wirksamkeit gegen folgende Pathogene gezeigt, die in vitro gegen Tedizolid empfindlich waren.
Akute bakterielle Haut- und Weichteilinfektionen
Aerobe und fakultativ anaerobe Gram-positive Mikroorganismen:
·Staphylococcus aureus (einschliesslich methicillinresistenter Stämme)
·Streptococcus pyogenes
·Streptococcus agalactiae
·Streptococcus anginosus-Gruppe (einschliesslich S. anginosus, S. intermedius und S. constellatus)
·Enterococcus faecalis
Die folgenden In-vitro-Daten stehen zur Verfügung; ihre klinische Relevanz ist jedoch nicht gesichert. Mindestens 90% der folgenden Mikroorganismen weisen in vitro eine minimale Hemmkonzentration (MHK) ≤0,5 µg/ml für Tedizolid auf. Sicherheit und Wirksamkeit von Sivextro in der Behandlung klinischer Infektionen durch diese Mikroorganismen wurden allerdings nicht in adäquaten und ausreichend kontrollierten klinischen Studien nachgewiesen.
Aerobe und fakultativ anaerobe Gram-positive Mikroorganismen:
·Staphylococcus epidermidis (einschliesslich methicillinresistenter Stämme)
·Staphylococcus haemolyticus
·Staphylococcus lugdunensis
·Enterococcus faecium
Studien zur klinischen Wirksamkeit und Sicherheit in der Indikation ABSSSI
In zwei weltweit durchgeführten, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, pivotalen Phase-3-Studien (Studie 112 und Studie 113), in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von Tedizolidphosphat 200 mg einmal täglich über 6 Tage versus Linezolid 600 mg alle 12 Stunden über 10 Tage zur Behandlung von akuten bakteriellen Haut- und Weichteilinfektionen (ABSSSI) bei erwachsenen Patienten untersucht wurde, erwies sich Tedizolid gegenüber Linezolid als nicht unterlegen. In der Studie 112 erfolgte die Antibiotikatherapie ausschliesslich oral, während in der Studie 113 die Patienten zunächst intravenös behandelt wurden und dann die Möglichkeit hatten, auf orale Verabreichung umzustellen. In beiden Studien musste als Einschlussdiagnose eine schwere Phlegmone/ein schweres Erysipel, ein ausgedehnter Hautabszess oder eine Wundinfektion mit einer Läsionsgesamtfläche von ≥75 cm2 vorliegen. Hinsichtlich regionaler/systemischer Krankheitszeichen mussten die Patienten mindestens eines der folgenden aufweisen: Lymphadenopathie (regional), Fieber (systemisch), pathologische Leukozytenanzahl (systemisch) oder eine erhöhte Anzahl unreifer neutrophiler Granulozyten (systemisch). Die Untersuchungen zur Erhebung der Ausgangslage (Baseline) mussten innerhalb von 24 Stunden vor Dosis 1 erfolgen. Während der Behandlung waren die Patienten an Tag 1, Tag 2, 48-72 Stunden nach der ersten Dosis, an Tag 7 und an Tag 11 im Rahmen der Visite bei Therapieende (EOT) zu beurteilen, ferner bei der Visite zur Nachkontrolle nach Therapieende (Post-Therapy Evaluation = PTE; 7 bis 14 Tage nach der EOT-Visite) sowie bei einer weiteren Nachkontrolle, welche 18 bis 25 Tage nach der EOT-Visite erfolgte. Primäres Studienziel war der Nachweis der Nichtunterlegenheit bei der Rate des durch den Prüfer beurteilten klinischen Erfolgs bei der PTE-Visite in den intention-to-treat (ITT)- und clinical-evaluable-at-PTE (CE-PTE)-Auswertungskollektiven.
In der Studie 112 litten ca. 40% der Patienten an einer Phlegmone/einem Erysipel, 30% an einem ausgedehnten Hautabszess und 30% an einer Wundinfektion. Insgesamt betrug die von der akuten bakteriellen Haut- und Weichteilinfektion betroffene Oberfläche im Median bei Baseline in der Tedizolidgruppe 188 cm2 und in der Linezolidgruppe 190 cm2; eine Lymphadenopathie benachbarter Lymphdrüsen lag in 86% bis 87% der Fälle und eine Leukozytenanzahl ≥10'000 Zellen/mm³ oder <4000 Zellen/mm³ in 40% bis 42% der Fälle vor. In der Studie 113 wurde bei ca. 50% der Patienten eine Phlegmone/ein Erysipel, bei ca. 20% ein ausgedehnter Hautabszess und bei ca. 30% eine Wundinfektion angegeben. Die von der akuten bakteriellen Haut- und Weichteilinfektion betroffene Oberfläche betrug im Median bei Baseline in der Tedizolidgruppe 231 cm2 und in der Linezolidgruppe 239 cm2. Eine Lymphadenopathie benachbarter Lymphdrüsen lag bei ca. 70% der Fälle und eine Leukozytenanzahl ≥10'000 Zellen/mm³ oder <4000 Zellen/mm³ bei 53% der mit Tedizolid und bei 45% der mit Linezolid behandelten Patienten vor.
In beiden Studien war die Untergrenze des 95%-Konfidenzintervalls (KI) bei allen Visiten grösser als 10%, dem vorab festgelegten Kriterium zum Nachweis der Nichtunterlegenheit. Sowohl unter Tedizolid als auch unter Linezolid wurde eine hohe Erfolgsrate verzeichnet. Die bei der PTE-Visite erhobenen Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4 Prüferbeurteilung des klinischen Erfolgs bei der PTE-Visite

CE-PTE = klinisch auswertbar bei der Nachkontrolle nach Therapieende;
KI = Konfidenzintervall;
ITT = Intent-to-treat
Differenz (%) = Responderrate in der Tedizolid-Behandlungsgruppe minus Responderrate in der Linezolid-Behandlungsgruppe.
Tabelle 5 Klinische Reaktion nach Baseline-Pathogenen bei PTE aus zwei klinischen Phase 3 Studien in ABSSSI (MITT Population)

Die Wirksamkeit wurde zusätzlich in einer randomisierten, doppelblinden Multizenterstudie in China, den Philippinen, Taiwan und den USA evaluiert, welche zur Behandlung von ABSSSI insgesamt 292 erwachsene Patienten einschloss, welche Tedizolid 200 mg intravenös und/oder oral einmal täglich für 6 Tage erhielten und 297 Patienten, welche Linezolid 600 mg intravenös und/oder oral alle 12 Stunden für 10 Tage erhielten.
Tabelle 6 Investigator Evaluation des klinischen Erfolgs bei der PTE Visite (Asiatische Studie)

CE-PTE = klinisch auswertbar bei der Nachkontrolle nach Therapieende; KI = Konfidenzintervall; ITT = Intent-to-treat
Differenz (%) = Responderrate in der Tedizolid-Behandlungsgruppe minus Responderrate in der Linezolid-Behandlungsgruppe.