Propriétés/Effets

Code ATC: J01XX11
Mécanisme d'action/pharmacodynamique
Le phosphate de tédizolide est une prodrogue du tédizolide de la famille des oxazolidinones. Le tédizolide exerce son activité antibactérienne en se liant à la sous-unité 50S du ribosome bactérien, ce qui inhibe la synthèse protéique.
Le tédizolide est bactériostatique contre les staphylocoques, les entérocoques et les streptocoques.
Mécanismes de résistance
Les mutations entraînant une résistance aux oxazolidinones les plus fréquemment observées chez les staphylocoques et les entérocoques sont présentes dans une ou plusieurs copies des gènes codant pour l'ARNr 23S (G2576T et T2500A). Les organismes résistants aux oxazolidinones par des mutations des gènes chromosomiques codant pour l'ARNr 23S ou les protéines ribosomales (L3 et L4) présentent en général une résistance croisée au tédizolide.
Un deuxième mécanisme de résistance est codé par un gène de résistance au chloramphénicol-florfénicol (cfr) associé à un transposon et porté par un plasmide; il en résulte une résistance des staphylocoques et entérocoques aux oxazolidinones, aux phénicolés, aux lincosamides, aux pleuromutilines, à la streptogramine A et aux macrolides à 16 atomes de carbone (josamycine). Du fait de la présence d'un groupement hydroxyméthyle en position C5, le tédizolide conserve une activité significative contre les souches de staphylocoques et d'entérocoques qui expriment le gène cfr.
Le mécanisme d'action des oxazolidinones, tédizolide compris, se distingue de celui des pénicillines, céphalosporines, aminoglycosides, glycopeptides, lipopeptides, streptogramines, quinolones, macrolides et tétracyclines. Par conséquent, une résistance croisée entre le tédizolide et ces classes d'antibiotiques est peu probable.
Fréquence de résistance
Des mutations spontanées réduisant la sensibilité au tédizolide surviennent à une fréquence d'environ 10-10 in vitro.
Concentrations critiques dans le test de sensibilité
Les concentrations critiques pour le test de sensibilité déterminées par l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) sont les suivantes.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Il a été démontré que le rapport ASC/CMI est le mieux corrélé à l'efficacité dans des modèles murins d'infections à S. aureus (MRSA et MSSA) de la cuisse et du poumon.
Dans un modèle murin avec une infection de la cuisse par S. aureus, l'activité bactéricide contre les staphylocoques était influencée par la présence de granulocytes. Chez des souris granulocytopéniques, une bactériostase a été atteinte à des doses correspondant environ à une dose de 2000 mg par jour chez l'homme. Chez les animaux qui n'étaient pas granulocytopéniques, en revanche, la bactériostase a été atteinte avec des doses correspondant environ à une dose de 100 mg par jour chez l'homme. L'efficacité et la sécurité de Sivextro n'ont pas été évaluées chez les patients neutropéniques (nombre de neutrophiles <1000 cellules/mm3).
Efficacité clinique
Efficacité clinique contre des pathogènes spécifiques
L'efficacité a été démontrée dans les études cliniques contre les pathogènes suivants, qui étaient sensibles in vitro au tédizolide.
Infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous
Micro-organismes aérobies et anaérobies facultatifs à Gram positif
·Staphylococcus aureus (incluant souches résistantes à la méticilline)
·Streptococcus pyogenes
·Streptococcus agalactiae
·Groupe Streptococcus anginosus (incluant S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus)
·Enterococcus faecalis
Les données in vitro suivantes sont disponibles, mais leur signification clinique est incertaine. Une concentration inhibitrice minimale (CMI) ≤0,5 µg/ml de tédizolide est trouvée in vitro chez au moins 90% des micro-organismes ci-dessous. La sécurité et l'efficacité de Sivextro dans le traitement des infections cliniques dues à ces micro-organismes n'ont toutefois pas été objectivées dans des études cliniques adéquates et suffisamment contrôlées.
Micro-organismes aérobies et anaérobies facultatifs à Gram positif
·Staphylococcus epidermidis (incluant souches résistantes à la méticilline)
·Staphylococcus haemolyticus
·Staphylococcus lugdunensis
·Enterococcus faecium
Études sur l'efficacité clinique et la sécurité dans le traitement des IBAPTM
Dans deux études pivots multicentriques de phase 3 effectuées dans le monde entier avec randomisation et double aveugle (étude 112 et étude 113), dans lesquelles l'efficacité et la sécurité du phosphate de tédizolide 200 mg administré 1× par jour pendant 6 jours ont été évaluées versus linézolide 600 mg administré toutes les 12 h pendant 10 jours dans le traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous (IBAPTM) chez des patients adultes, le tédizolide s'est révélé non inférieur au linézolide. Dans l'étude 112, l'antibiothérapie était exclusivement orale. Dans l'étude 113, les patients ont reçu d'abord le médicament par voie intraveineuse et avaient ensuite la possibilité de passer à l'administration orale. Dans les deux études, les critères d'inclusion exigeaient un diagnostic de phlegmon sévère, d'érysipèle sévère, d'abcès cutané étendu ou d'infection d'une plaie sur une surface de ≥75 cm2. Concernant les signes régionaux/systémiques de la maladie, les patients devaient présenter au moins un des signes suivants: lymphadénopathie (régionale), fièvre (systémique), nombre pathologique de leucocytes (systémique) ou nombre accru de granulocytes neutrophiles immatures (systémique). Les examens effectués pour documenter l'état initial devaient être faits dans les 24 h précédant la première dose. Au cours du traitement, les patients ont été évalués le jour 1, le jour 2, 48-72 h après la première dose, le jour 7 et le jour 11 dans le cadre de la visite finale de l'étude (EOT). Ils ont ensuite été évalués lors de la visite de suivi après la fin du traitement (post-therapy evaluation = PTE; 7 à 14 jours après la visite d'EOT) et lors d'autres contrôles de suivi 18 à 25 jours après la visite d'EOT. L'objectif primaire de l'étude était de démontrer la non-infériorité concernant le taux de succès clinique, selon l'appréciation par le médecin investigateur, lors de la visite de PTE chez la population en intention de traitement (ITT) et la population cliniquement évaluable à la PTE (CE-PTE).
Dans l'étude 112, environ 40% des patients étaient atteints d'un phlegmon/érysipèle, 30% d'un abcès cutané étendu et 30% d'une plaie infectée. Globalement, la surface médiane atteinte de l'infection bactérienne aiguë de la peau et des tissus mous était initialement de 188 cm2 dans le groupe sous tédizolide et de 190 cm2 dans le groupe sous linézolide; une lymphadénopathie des ganglions lymphatiques avoisinants était présente dans 86% à 87% des cas et un nombre de leucocytes ≥10'000 cellules/mm³ ou <4000 cellules/mm³ dans 40% à 42% des cas. Dans l'étude 113, environ un phlegmon/érysipèle a été constaté chez environ 50% des patients, un abcès cutané étendu chez environ 20% et une plaie infectée chez environ 30%. La surface cutanée médiane atteinte par l'infection bactérienne aiguë de la peau et des tissus mous était initialement de 231 cm2 dans le groupe sous tédizolide et de 239 cm2 dans le groupe sous linézolide. Une lymphadénopathie des ganglions lymphatiques avoisinants était présente dans environ 70% des cas et un nombre de leucocytes ≥10'000 cellules/mm³ ou <4000 cellules/mm³ chez 53% des patients recevant du tédizolide et 45% des patients recevant du linézolide.
Dans les deux études, la limite inférieure de l'intervalle de confiance (IC) à 95% était supérieure à 10%, critère prédéterminé de non-infériorité. Un taux élevé de succès thérapeutique a été constaté aussi bien sous tédizolide que sous linézolide. Les résultats relevés dans le cadre de la visite de PTE sont présentés dans le Tableau 4.
Tableau 4 Appréciation du succès clinique par le médecin investigateur lors de la visite de PTE

CE-PTE = population cliniquement évaluable dans le cadre du suivi après la fin du traitement;
IC = intervalle de confiance;
ITT = intent-to-treat (population en intention de traitement)
Différence (%) = le taux de répondeurs sous tédizolide moins le taux de répondeurs sous linézolide.
Tableau 5 Réaction clinique par pathogène à la visite de PTE dans deux études cliniques de phase 3 sur IBAPTM (Population MITT)

La sécurité a également été évaluée dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée, menée en double aveugle en Chine, aux Philippines, à Taïwan et aux Etats-Unis, pour le traitement d'IBAPTM chez 292 patients adultes qui ont reçu une dose de 200 mg de tédizolide administrée une fois par jour par voie intraveineuse et/ou orale pendant 6 jours et chez 297 patients qui ont reçu une dose de 600 mg de linézolide administrée toutes les 12 heures par voie intraveineuse et/ou orale pendant 10 jours.
Tableau 6 Evaluation du succès clinique par le médecin investigateur lors de la visite de PTE (étude asiatique)

CE-PTE = population cliniquement évaluable dans le cadre du suivi après la fin du traitement; IC = intervalle de confiance; ITT = intent-to-treat
Différence (%) = le taux de répondeurs sous tédizolide moins le taux de répondeurs sous linézolide.