Interaktionen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Tedizolid ist in vitro kein Substrat für P-gp, BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3.
In-vitro-Untersuchungen an humanen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass es sich bei Tedizolidphosphat und Tedizolid nicht um Inhibitoren der Metabolisierung handelt, die von einem der folgenden Cytochrom-P450-Isoenzyme vermittelt wird: CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2B6 und CYP3A4. Daher ist nicht zu erwarten, dass Sivextro die Elimination von Arzneimitteln, die über diese Stoffwechselwege metabolisiert werden, in klinisch relevantem Umfang hemmt.
In-vitro-Untersuchungen an humanen Hepatozyten weisen darauf hin, dass es sich bei Tedizolidphosphat und Tedizolid nicht um Induktoren der Metabolisierung handelt, die durch CYP1A2 und CYP2B6 vermittelt wird. Daher ist nicht zu erwarten, dass Sivextro die Elimination von Arzneimitteln, die über diese Stoffwechselwege metabolisiert werden, in klinisch relevantem Umfang induziert.
Eine klinische Studie, welche die Einzeldosis-Pharmakokinetik (2 mg) von Midazolam (CYP3A4 Substrat) alleine und in Kombination mit Sivextro (einmal tägliche orale Dosis von 200 mg über 10 Tage) verglich, zeigte eine mittlere Abnahme der Midazolam Cmax oder AUC um 17%, bzw. 19% in Gegenwart von Sivextro. Die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva ist demnach bei gemeinsamer Gabe mit Sivextro möglicherweise vermindert.
Das Potential von Tedizolid oder Tedizolidphosphat zur Hemmung des Transports von Testsubstraten durch wichtige Arzneistoffaufnahme- (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 und OCT2) und -effluxtransporter (P-gp und Breast Cancer Resistance Protein [BCRP]) wurde in vitro untersucht. Tedizolid inhibierte OAT3 in vitro mit einer IC50 von 17,3 µM. Bei einer Konzentration von 60 µM führte Tedizolid in vitro zu einer OCT1-Inhibition von 48%. Die klinische Relevanz ist unbekannt, da diese Werte über der Konzentration der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Dosierung liegen.
In vitro Daten weisen auf eine potentiell inhibitorische Wirkung von Tedizolidphosphat auf einen organischen Anionen-Transporter (OATP1B1) hin. Es ist nicht bekannt, inwieweit dies in vivo relevant ist. Die Hemmung von OATP1B1 könnte eine erhöhte Exposition von Arzneimitteln wie Statinen (Atorvastatin, Fluvastatin, Pitavastatin und Lovastatin), Repaglinid, Bosentan, Valsartan, Olmesartan und Glibenclamid zur Folge haben. Eine begleitende Therapie mit Statinen sollte abgesetzt werden, es sei denn, die Weiterführung der Statin-Therapie ist unbedingt erforderlich. In diesem Fall sollte die Statin-Dosis sorgfältig titriert und die tiefst mögliche Dosis verwendet werden, bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheit bezüglich Statin-assoziierter unerwünschter Wirkungen im Fall einer gleichzeitigen Verabreichung mit Sivextro.
In einer klinischen Studie, welche die Einzeldosis-Pharmakokinetik (10 mg) von Rosuvastatin (BCRP Substrat) alleine und in Kombination mit Sivextro verglich, erhöhte sich die AUC und Cmax von Rosuvastatin bei Koadministration mit Sivextro um ungefähr 71% resp. 56%. Oral verabreichtes Sivextro kann zu einer Hemmung von BCRP auf intestinaler Ebene führen und die Plasmakonzentrationen von BCRP Substraten (wie Imatinib, Lapatinib, Methotrexat, Pitavastatin, Rosuvastatin, Sulfasalazin und Topotecan) und das Potential für unerwünschte Wirkungen erhöhen (siehe «Pharmakokinetik»). Falls möglich sollte in Betracht gezogen werden, die Behandlung mit dem gleichzeitig angewendeten BCRP Substrat Arzneimittel während der sechstägigen Behandlung mit Tedizolidphosphat zu unterbrechen.
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
In vitro ist Tedizolid ein reversibler MAO-Hemmer; da die freie Plasmakonzentration jedoch um ein Mehrfaches unterhalb der IC50 für MAO-A Hemmung liegt, ist keine Wechselwirkung zu erwarten.
In Dosen bis zum 30-Fachen der entsprechenden Dosis beim Menschen bewirkte Sivextro im «5-HTP Mouse Head Twitch»-Modell keine verstärkte serotonerge Reaktion gegenüber der Vehikelkontrolle. Aufgrund der Wahl der Vergleichsmedikation konnten keine Patienten in klinische Versuche eingeschlossen werden, die serotonerg wirksame Substanzen einnahmen. Daher sollten Patienten, welche Sivextro zusammen mit serotonerg wirksamen Arzneimitteln (z.B. gewisse Antidepressiva [trizyklische Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs) und MAO-Hemmer] wie beispielsweise Amitriptylin, Citalopram, Clomipramin, Dosulepin, Doxepin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Imipramin, Lofepramin, Paroxetin, Sertralin, Phenelzin, Isocarboxazid, Selegilin, Moclobemid, gewisse Arzneimittel gegen Migräne (Triptane) wie beispielsweise Sumatriptan und Zolmitriptan) erhalten, sorgfältig in Hinblick auf Symptome eines Serotonin-Syndroms (Verwirrtheit, Hyperpyrexie, Hyperreflexie, Koordinationsstörungen) beobachtet werden. Treten entsprechende Anzeichen auf, sollte das Absetzen eines oder beider Medikationen (Sivextro oder des gleichzeitig verabreichten serotonerg wirksamen Arzneimittels) erwogen werden.
In zwei Placebo-kontrollierten crossover Studien wurde ein möglicher Verstärkungseffekt von 200 mg oral verabreichtem Tedizolidphosphat im Steady State auf die blutdrucksteigernden Effekte von Pseudoephedrin und Tyramin in gesunden Probanden untersucht. Mit Pseudoephedrin wurden keine relevanten Veränderungen des Blutdruckes oder der Herzfrequenz beobachtet. Es wurden keine relevanten Erhöhungen des Blutdrucks bei Versuchspersonen beobachtet, die Tedizolid zusammen mit weniger als 275 mg Tyramin erhalten haben. Dies legt nahe, dass nur übermässiger Konsum von tyraminhaltigen Ess- und Trinkwaren (z.B. reifer Käse, Hefeextrakte, undestillierte alkoholische Getränke, fermentierte Sojaprodukte wie Sojasauce) zu vermeiden ist.
Wechselwirkungen mit anderen Antibiotika
In-vitro-Untersuchungen zur Kombination von Tedizolid mit Aztreonam, Ceftriaxon, Ceftazidim, Imipenem, Rifampicin, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Minocyclin, Clindamycin, Ciprofloxacin, Daptomycin, Vancomycin, Gentamicin, Amphotericin B, Ketoconazol und Terbinafin ergaben weder für Synergien noch für Antagonismen Anhaltspunkte.