Interactions

Interactions pharmacocinétiques
In vitro, le tédizolide n’est pas un substrat de la P-gp, de la BCRP, de l’OATP1B1 ou de l’OATP1B3.
Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains suggèrent que le phosphate de tédizolide et le tédizolide n’inhibent pas la métabolisation qui s’effectue par voie des isoenzymes suivantes du cytochrome P450: CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2B6 et CYP3A4. On ne s’attend donc pas à ce que Sivextro cause une inhibition cliniquement significative de l’élimination des médicaments métabolisés par cette voie.
Des études in vitro sur des hépatocytes humains suggèrent que le phosphate de tédizolide et le tédizolide ne sont pas des inducteurs de la métabolisation qui s’effectue par voie des CYP1A2 et CYP2B6. On ne s’attend donc pas à ce que Sivextro cause une induction cliniquement significative de l’élimination des médicaments métabolisés par cette voie.
Une étude clinique comparant la pharmacocinétique d’une dose unique (2 mg) de midazolam (substrat du CYP3A4) seule et associée à Sivextro (dose orale de 200 mg une fois par jour pendant 10 jours) a montré une réduction moyenne de la Cmax ou de l’ASC du midazolam de respectivement 17% et 19% en présence de Sivextro. L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut donc être réduite lors de la prise concomitante de Sivextro.
Le potentiel du tédizolide ou du phosphate de tédizolide à inhiber le transport des substrats tests d’importants transporteurs d’influx (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2) et d’efflux (P-gp, Breast Cancer Resistance Protein [BCRP]) a été étudié in vitro. Le tédizolide a inhibé OAT3 in vitro avec une CI50 de 17,3 μM. À une concentration de 60 μM, le tédizolide a entraîné in vitro une inhibition d’OCT1 de 48%. On ignore dans quelle mesure ce résultat est significatif sur le plan clinique, car ces valeurs sont supérieures à la concentration de l’exposition chez l’homme à la dose recommandée.
Des données in vitro indiquent un potentiel d’inhibition par le phosphate de tédizolide sur un transporteur d’anions organiques (OATP1B1). La pertinence de cette observation in vivo n’est pas connue. L’inhibition d’OATP1B1 pourrait entraîner une augmentation de l’exposition à des médicaments tels que les statines (atorvastatine, fluvastatine, pitavastatine et lovastatine), le répaglinide, le bosentan, le valsartan, l’olmésartan et le glibenclamide. Une co-administration de statines doit être interrompue, sauf si sa poursuite est indispensable. Dans un tel cas la dose de la statine doit être ajustée soigneusement de sorte à utiliser la plus faible dose possible, en surveillant de près la sécurité par rapport aux effets indésirables associés à la statine dans le cadre d’une utilisation concomitante de Sivextro.
Dans une étude clinique comparant la pharmacocinétique d’une dose unique (10 mg) de rosuvastatine (substrat de la BCRP) seule et associée à Sivextro, l’ASC et la Cmax de la rosuvastatine ont augmenté respectivement d’approximativement 71% et 56% lors de la prise concomitante de Sivextro. Sivextro administré par voie orale peut entraîner une inhibition de la BCRP au niveau intestinal et faire augmenter la concentration plasmatique des substrats de la BCRP (tels que l’imatinib, le lapatinib, le méthotrexate, la pitavastatine, la rosuvastatine, la sulfasalazine et le topotécan) et le risque d’effets indésirables (voir «Pharmacocinétique»). Si possible, on envisagera l’interruption du traitement par le médicament co-administré qui est un substrat de la BCRP pendant les six jours de traitement par le phosphate de tédizolide.
Interactions pharmacodynamiques
Le tédizolide est un inhibiteur réversible de la monoamine oxydase (MAO) in vitro; cependant, aucune interaction n’est attendue, la concentration plasmatique libre étant plusieurs fois inférieure à la CI50 pour l’inhibition de la MAO-A.
À des doses allant jusqu’à 30 fois la dose correspondante chez l’homme, Sivextro n’a pas provoqué de réaction sérotoninergique accrue versus véhicule contrôle dans le modèle «5-HTP Mouse Head Twitch». À cause du choix de la médication de comparaison, les études cliniques n’ont pas pu inclure de patients prenant des substances d’action sérotoninergique. Par conséquent, les patients prenant Sivextro en association avec des médicaments d’action sérotoninergique (p.ex. certains antidépresseurs [antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et inhibiteurs de la MAO] tels que p.ex. amitriptyline, citalopram, clomipramine, dosulépine, doxépine, fluoxétine, fluvoxamine, imipramine, lofépramine, paroxétine, sertraline, phénelzine, isocarboxazide, sélégiline, moclobémide, certains antimigraineux (triptans) tels que le sumatriptan et le zolmitriptan) doivent être surveillés attentivement quant aux symptômes d’un syndrome sérotoninergique (confusion, hyperpyrexie, hyperréflexie, troubles de la coordination). Si des signes correspondants apparaissent, il faut envisager l’arrêt d’un ou des deux médicaments (Sivextro ou le médicament sérotoninergique utilisé en même temps).
Dans deux études croisées, contrôlées versus placebo chez des sujets sains, on a examiné l’éventualité d’un renforcement des effets hypertenseurs de la pseudoéphédrine et de la tyramine par l’administration de 200 mg de phosphate de tédizolide administrés par voie orale, à l’état d’équilibre. Aucun changement important de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque n’a été observé avec la pseudoéphédrine. Aucune augmentation importante de la tension artérielle n’a été observée chez les sujets ayant pris le tédizolide en même temps qu’une dose de tyramine inférieure à 275 mg. Cela suggère que seule une consommation excessive de produits alimentaires et de boissons riches en tyramine (p.ex. fromage mûr, extraits de levure, boissons alcooliques non distillées, produits de soja fermentés tels que la sauce de soja) doit être évitée.
Interactions avec d’autres antibiotiques
Des études in vitro sur l’association du tédizolide avec les substances suivantes n’ont fourni aucune indication concernant une synergie ou un antagonisme: aztréonam, ceftriaxone, ceftazidime, imipenème, rifampicine, triméthoprime/sulfaméthoxazole, minocycline, clindamycine, ciprofloxacine, daptomycine, vancomycine, gentamicine, amphotéricine B, kétoconazole et terbinafine.