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Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik (PK) von Nivolumab wurde für Opdivo allein und in Kombination mit Ipilimumab mit populationspharmakokinetischen Methoden untersucht.
Absorption
keine Angaben.
Distribution
keine Angaben.
Metabolismus
Der Metabolismus von Nivolumab wurde nicht ermittelt. Als ein vollständig humaner monoklonaler IgG4-Antikörper wird erwartet, dass Nivolumab ebenso wie endogenes IgG via kleine Peptide und Aminosäuren katabolisch abgebaut wird.
Elimination
OPDIVO als Monotherapie: Die PK von Nivolumab wurde bei Patienten über einen Dosisbereich von 0,1 mg/kg bis 20 mg/kg, verabreicht als Einzel- oder Mehrfachdosis von OPDIVO als intravenöse Infusion über 60 Minuten alle 2 bis 3 Wochen, untersucht. Die Nivolumab-Clearance (CL) nimmt mit der Zeit ab, wobei eine mittlere maximale Reduktion (% Variationskoeffizient) gegenüber den Ausgangswerten von 26 (32,6%) zu einer geometrischen mittleren Clearance im Steady-State (CLss) von 7,91 ml/h (46%) bei Patienten mit metastasierenden Tumoren führt; die Abnahme der CLss wird nicht als klinisch relevant angesehen. Die geometrische mittlere Clearance in Patienten mit komplett reseziertem Melanom ist 24% niedriger im Vergleich zu Patienten mit metastasierendem Melanom im Steady-State. In Patienten mit komplett reseziertem Melanom nimmt die Nivolumab-Clearance mit der Zeit nicht ab.Das geometrische mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) beträgt 6,6 L (24,4%) und die geometrische mittlere Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt 25 Tage (55,4%). Wenn 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen verabreicht wurden, wurden Steady-State-Konzentrationen von Nivolumab nach 12 Wochen erreicht und die systemische Akkumulation war 3,7-fach. Über den Dosisbereich von 0,1 mg/kg bis 10 mg/kg, verabreicht alle 2 Wochen, erhöht sich die Nivolumab-Exposition proportional zur Dosis. Die vorhergesagte Nivolumab-Exposition nach einer 30-minütigen Infusion ist vergleichbar mit der einer 60-minütigen Infusion.
OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab: Bei der Verabreichung von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg erhöhte sich die CL von Nivolumab um 29%, während sich die Clearance von Ipilimumab um 9% erhöhte, was als nicht klinisch relevant angesehen wird. Bei der Verabreichung von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg erhöhte sich die Clearance von Nivolumab um 17% und die Clearance von Ipilimumab erhöhte sich um 18%, was als klinisch nicht relevant angesehen wird.
Bei der Verabreichung in Kombination mit Ipilimumab erhöhte sich die CL von Nivolumab um 20% unter Anwesenheit von Anti-Nivolumab Antikörpern, und die Clearance von Ipilimumab um 5,7% unter Anwesenheit von Anti-Ipilimumab Antikörpern. Diese Änderungen werden als nicht klinisch relevant angesehen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eine Populations-PK-Analyse ergab keine Hinweise auf eine unterschiedliche CL von Nivolumab basierend auf Alter, Geschlecht, Rasse, solidem Tumortyp, Tumorgrösse und Leberfunktionsstörung. Obwohl der ECOG-Status, die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) bei Baseline, Albumin und Körpergewicht Auswirkungen auf die Nivolumab-Clearance hatten, wurden diese Wirkungen als nicht klinisch relevant bewertet. Die Nivolumab-Clearance bei cHL-Patienten war um etwa 32% niedriger im Vergleich zu NSCLC. Nivolumab Baseline CL in Melanom-Patienten unter adjuvanter Behandlung nach vollständiger Resektion war ungefähr 40% niedriger und die steady state CL ungefähr 20% niedriger im Vergleich zu Patienten mit fortgeschrittenem Melanom. Diese Clearance-Abnahmen werden als nicht klinisch relevant bewertet.
Leberfunktionsstörungen
Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die CL von Nivolumab wurde in der Populations-PK-Analyse bei Patienten mit unterschiedlichen Tumortypen mit leichter* Leberfunktionsstörung (n = 351) und bei Patienten mit mässiger* Leberfunktionsstörung (n = 10) im Vergleich mit Patienten mit einer normalen* Leberfunktion (n = 3096) untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der CL von Nivolumab zwischen Patienten mit leichter oder moderater Beeinträchtigung der Leberfunktion und Patienten mit normaler Leberfunktion festgestellt. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Patienten mit HCC (leichte Beeinträchtigung der Leberfunktion: n = 152; mässige Beeinträchtigung der Leberfunktion: n = 13) beobachtet. Nivolumab wurde nicht bei Patienten mit schwerer* Leberfunktionsstörung untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
* gemäss den National Cancer Institute Kriterien für Leberfunktionsstörungen:
·normal: Gesamtbilirubin und AST ≤ ULN
·leicht: Gesamtbilirubin >1,0x - 1,5x ULN oder AST > ULN
·mässig: Gesamtbilirubin >1,5x to 3x ULN und beliebige AST
·schwer: Gesamtbilirubin >3x ULN und beliebige AST
Nierenfunktionsstörungen
Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die CL von Nivolumab wurde in Populations-PK-Analysen bei Patienten mit leichter* (n = 1399), mässiger* (n = 651), oder schwerer* (n = 6) Nierenfunktionsstörung im Vergleich mit normaler* Nierenfunktion (n = 1354) untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der CL von Nivolumab zwischen Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion und Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt. Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen nicht genügend Daten vor, um eine Schlussfolgerung für diese Patientenpopulation zu ziehen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
* Definitionen
·normal: GFR ≥90 ml/min/1,73 m2
·leicht: GFR <90 und ≥60 ml/min/1,73 m2
·mässig: GFR <60 und ≥30 ml/min/1,73 m2
·schwer: GFR <30 und ≥15 ml/min/1,73 m2

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