InteraktionenPharmakokinetische Interaktionen
Isavuconazol ist ein moderater CYP3A4/5-Inhibitor sowie ein schwacher Inhibitor von UGT und der Arzneistoff-Transporter p-Glykoprotein (Pgp) und Organic Cation Transporter 2 (OCT2). Isavuconazol ist ein schwacher CYP2B6- und CYP2D6-Induktor. Isavuconazol ist ein Substrat der CYP3A4- und CYP3A5-Enzyme. CYP3A4/5-Inhibitoren oder Induktoren können den Plasmaspiegel von Isavuconazol erhöhen resp. senken (siehe "Pharmakokinetik" ). Aufgrund dieser Eigenschaften weist der Wirkstoff ein erhebliches lnteraktionspotential auf und es ist nicht möglich, sämtliche potenziellen lnteraktionspartner hier namentlich zu nennen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel sollte daher grundsätzlich auch deren Fachinformation herangezogen werden, um sich über deren Metabolisierungswege und potenziellen Interaktionen sowie über daraus resultierende mögliche Risiken und eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren.
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Isavuconazol
CYP3A4/A5-Inhibitoren
Die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Lopinavir / Ritonavir, Saquinavir, Cobicistat) ist kontraindiziert, da die Isavuconazol-Exposition ansteigen kann und verstärkt unerwünschte Wirkungen auftreten können. Für die Anwendung von CRESEMBA zusammen mit moderaten oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren liegen keine Daten vor, und sie sollte nur mit Vorsicht erfolgen (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
CYP3A4/A5-Induktoren
Die Anwendung zusammen mit CYP3A4/5-Induktoren, wie z.B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, lang wirksamen Barbituraten (z.B. Phenobarbital), Phenytoin, Efavirenz, Etravirin oder hoch dosiertem Ritonavir sowie mit Präparaten, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, ist kontraindiziert, da die Plasmakonzentrationen von Isavuconazol signifikant gesenkt werden können, wodurch die therapeutische Wirksamkeit von Isavuconazol vermindert sein kann (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Einfluss von Isavuconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Die Plasmakonzentrationen von Lopinavir und Indinavir waren in Gegenwart von Isavuconazol reduziert. Der Mechanismus dieser Interaktion ist unbekannt. Ein Wirkungsverlust von Proteaseinhibitoren in Gegenwart von Isavuconazol kann nicht ausgeschlossen werden. Die Gabe von Isavuconazol zusammen mit Indinavir ist daher kontraindiziert. Eine gemeinsame Gabe zusammen mit anderen Protenaseinhibitoren wie Lopinavir sollte nur mit Vorsicht erfolgen, und die Wirksamkeit des Proteaseinhibitors sollte in diesem Fall sorgfältig überwacht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Isavuconazol zusammen mit Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A4/5 oder UGT-Enzymen sind oder über OCT2, Pgp oder BCRP transportiert werden, kann es zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel kommen.
Die Exposition von Arzneimitteln, die über CYP2B6 metabolisiert werden, kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Isavuconazol reduziert werden.
In vitro-Daten
CYP-Isoenzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A7 und CYP4A11 spielen keine Rolle im Metabolismus von Isavuconazol.
Isavuconazol ist kein Substrat der Wirkstofftransporter Pgp, BCRP, OATP1B1 und OATP1B3.
Die Isoenzyme CYP1A2, CYP2C8 sowie CYP3A4 können durch Isavuconazol induziert werden.
Isavuconazol kann die Aktivität der Isoenzyme UGT1A1, 1A9 und 2B7 inhibieren.
Basierend auf in vitro-Daten kann Isavuconazol folgende Wirkstofftransporter inhibieren: organische Kationentransporter OCT1, BCRP, OATP1B1 und MATE1.
Interaktionstabelle
Die untenstehende Tabelle 2 zeigt Beispiele von Arzneimitteln, welche die Pharmakokinetik von CRESEMBA beeinflussen, deren Metabolismus durch CRESEMBA beeinflusst wird oder bei denen es zu einer wechselseitigen Interaktion kommen kann. Diese Liste erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Bei der Anwendung anderer Arzneimittel zusammen mit CRESEMBA ist daher grundsätzlich jeweils auch deren Fachinformation zu beachten. Ähnliche Effekte sind bei anderen, nicht erwähnten Wirkstoffen zu erwarten, die ebenfalls Substrate, Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4, CYP3A5, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, UGT1A1, UGT1A9, UGT2B7, OCT1, OCT2, Pgp, BCRP, OATP1B1 und MATE1 sind.
Die nachfolgenden Empfehlungen sind wie folgt definiert:
- "kontraindiziert" : Das Arzneimittel darf unter keinen Umständen zusammen mit CRESEMBA verabreicht werden.
- "mit Vorsicht anwenden" : Arzneimittel, die zusammen mit CRESEMBA verabreicht werden, müssen sorgfältig auf Arzneimitteltoxizität oder mangelnde Wirksamkeit überwacht werden. Eine Dosisreduktion resp. -anpassung ist in Erwägung zu ziehen.
- "Anwendung möglich" : Keine klinisch relevante Interaktion. Eine gleichzeitige Anwendung des Wirkstoffes zusammen mit CRESEMBA ist möglich, und eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Interaktionen zwischen Isavuconazol und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sind, nach therapeutischen Klassen geordnet, in der folgenden Tabelle 2 aufgelistet (eine Erhöhung ist mit "↑" , eine Reduktion mit "↓" gekennzeichnet). Sofern nicht anders angegeben, wurden die in der Tabelle 2 aufgeführten Studien mit der empfohlenen Dosierung von CRESEMBA bei Erwachsenen durchgeführt.
Tabelle 2
Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel Auswirkungen auf Empfehlung bezüglich
die Arzneimittelkonz der gleichzeitigen
entrationen. Verhält Anwendung
nis (%) des geometri
schen Mittels
(90%-Konfidenzinterv
all) der AUC, Cmax
a) Wirkungsweise
Antikonvulsiva
Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin Interaktionen nicht kontraindiziert.
untersucht. Erwartun
g: ↓ Isavuconazol
CYP3A-Induktion
Antibiotika
Rifampicin (600 mg einmal täglich, 36 Tage) Isavuconazol b):↓ kontraindiziert.
AUCtau: 10 (9, 11)↓
Cmax: 25 (23, 27)
CYP3A4/5-Induktion
Rifabutin Interaktion nicht kontraindiziert.
untersucht. Erwartun
g: ¯ Isavuconazol
CYP3A4/5-Induktion
Clarithromycin Interaktion nicht kontraindiziert.
untersucht. Erwartun
g: ↑ Isavuconazol
CYP3A4/5-Inhibition
Antimykotika
Ketoconazol (200 mg zweimal täglich, 24 Tage) Isavuconazol: ↑ kontraindiziert.
AUCtau 522 (409,
666)↑ Cmax 109 (93,
127) CYP3A4/5-Inhibi
tion
Pflanzliche Arzneimittel
Johanniskrautpräparate Interaktion nicht kontraindiziert.
untersucht. Erwartun
g: ↓ Isavuconazol
CYP3A4-Induktion
Immunsuppressiva
Ciclosporin (300 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Ciclosporin: ↑ mit Vorsicht anwende
Auswaschphase) Sirolimus (2 mg Einmalgabe an 2 Tagen AUCinf 129 (115, n.
mit Auswaschphase) Tacrolimus (5 mg Einmalgabe an 2 144) ↑ Cmax 106
Tagen mit Auswaschphase) (95, 119) Sirolimus:
↑ AUCinf 184 (159,
213) ↑ Cmax 165
(141, 192) Tacrolimu
s: ↑ AUCinf 225
(191, 266) ↑ Cmax
142 (122, 164)
CYP3A4-Inhibition
Mycophenolat-Mofetil (MMF) (1 g Einmalgabe an 2 Tagen Mycophenolsäure mit Vorsicht anwende
mit Auswaschphase) (MPA, aktiver n.
Metabolit): ↑
AUCinf 135 (127,
145) ↓ Cmax 89 (76,
103) UGT-Inhibition
Prednison (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Prednisolon (aktiver Anwendung möglich.
Auswaschphase) Metabolit): ↑
AUCinf 108 (102,
114) ↓ Cmax 96 (90,
102) Keine Interakti
on
Opioide
Kurz wirksame Opiate (Alfentanyl, Fentanyl) Interaktionen nicht mit Vorsicht anwende
untersucht. Erwartun n.
g: ↑ kurz wirksamer
Opiate CYP3A4/5-Inhi
bition
Methadon (10 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) S-Methadon (inaktive Anwendung möglich.
s Opiat-Isomer): ↓
AUCinf 65 (59, 72)
↑ Cmax 101 (95,
108) CYP2B6-Induktio
n R-Methadon (aktive
s Opiat-Isomer): ↓
AUCinf 90 (84, 96)
↑ Cmax 104 (97,
111) Keine relevante
Interaktion
Onkologika
Vincaalkaloide (Vincristin, Vinblastin) Interaktionen nicht mit Vorsicht anwende
untersucht. Erwartun n.
g: ↑ Vincaalkaloid
P-gp-Inhibition
Cyclophosphamid Interaktion nicht mit Vorsicht anwende
untersucht. Erwartun n.
g: ↑ aktive Metaboli
ten CYP2B6-Induktion
↓ aktive Metabolite
n CYP3A4 Inhibition
Methotrexat (7.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Methotrexat: ↓ Anwendung möglich.
Auswaschphase) AUCinf 97 (90, 105)
↓ Cmax 89 (83, 97)
Keine Interaktion
7-Hydroxy-Metabolit:
↑ AUCinf 129
(119, 141) ↑ Cmax
115 (104, 127)
Mechanismus unbekann
t
Andere Onkologika (Daunorubicin, Doxorubicin, Imatinib, Interaktionen nicht mit Vorsicht anwende
Irinotecan, Lapatinib, Mitoxantron, Topotecan) untersucht. Erwartun n.
g: ↑ Onkologika
BCRP-Inhibition
Antidiabetika
Metformin (850 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Metformin: ↑ AUCinf mit Vorsicht anwende
Auswaschphase) 152 (138, 168) ↑ n.
Cmax 123 (109, 140)
OCT1-, OCT2- und/ode
r MATE1-Inhibition
Repaglinid (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Repaglinid: ↓ Anwendung möglich.
Auswaschphase) AUCinf 92 (86, 100)
↓ Cmax 86 (79, 93)
Keine relevante
Interaktion
Antikoagulanzien
Dabigatranetexilat Interaktion nicht mit Vorsicht anwende
untersucht. Erwartu n.
ng: ↑ Dabigatran
(aktiver Metabolit)
P-gp-Inhibition
Warfarin (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) S-Warfarin: ↑ Anwendung möglich.
AUCinf 111 (106, Für die auf dem
116) ↓ Cmax 88 (83, Schweizer Markt
94) R-Warfarin: ↑ befindlichen Vitamin
AUCinf 120 (116, -K Antagonisten
124) ↓ Cmax 93 (87, (Acenocoumarol,
99) Keine Interaktio Phenprocoumon)
n liegen keine Daten
vor.
Antiretrovirale Wirkstoffe
Lopinavir (LPV)/Ritonavir (RTV) (LPV/RTV 400 mg/100 mg Lopinavir: ↓ AUCtau kontraindiziert.
zweimal täglich, 13 Tage) 73 (56, 96) ↓ Cmax
77 (62, 95) ↓ Mean
Cmin, ss: 16%c)
Ritonavir: ↓
AUCtau 69 (48, 98)
↓ Cmax 67 (46, 98)
Mechanismus unbekann
t Isavuconazol: ↑
AUCtau 196 (164,
235) ↑ Cmax 174
(146, 208) CYP3A4/5-
Inhibition
Ritonavir (in Dosierungen >200 mg alle 12 Stunden) Interaktion nicht kontraindiziert.
untersucht. Erwartu
ng: ↓ Isavuconazol
CYP3A4/5-Induktion
Efavirenz Interaktion nicht kontraindiziert.
untersucht. Erwartun
g: ↓ Efavirenz
CYP2B6-Induktion ↓
Isavuconazol CYP3A4/
5-Induktion
Etravirin Interaktion nicht kontraindiziert.
untersucht. Erwartun
g: ↓ Isavuconazol
CYP3A4/5-Induktion
Indinavir (800 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Indinavir:d) ↓ kontraindiziert.
Auswaschphase) AUCinf 64 (49, 83)
↓ Cmax 48 (36, 63)
Mechanismus unbekann
t Erwartung: ↑
Isavuconazol CYP3A4/
5-Inhibition
Saquinavir Interaktion nicht kontraindiziert.
untersucht. Erwartu
ng: ↑ oder ↓ Saquina
vir ↑ Isavuconazol
CYP3A4/5-Inhibition
Andere Protease-Inhibitoren (z.B. Amprenavir, Interaktionen nicht mit Vorsicht anwende
Nelfinavir) untersucht. Erwartu n (sofern es sich
ng: ↑ oder ↓ Proteas nicht um starke
e-Inhibitoren. ↑ CYP3A4 Inhibitoren
Isavuconazol CYP3A4/ handelt).
5-Inhibition
Sonstige NNRTI (z.B. Delavirdin und Nevirapin) Interaktionen nicht mit Vorsicht anwende
untersucht. Erwartun n.
g: ↓ NNRTI CYP2B6-In
duktion oder ↑
NNRTI CYP3A4/5-Inhib
ition
Antazida
Esomeprazol (40 mg einmal täglich, 10 Tage) Isavuconazol: ↑ Anwendung möglich.
AUCtau 108 (89,
130) ↑ Cmax 105
(89, 124) Magen-pH
, Protonenpumen-Inh
ibitor
Omeprazol (40 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Omeprazol: ↓ AUCinf Anwendung möglich.
Auswaschphase) 89 (59, 133) ↓ Cmax
77 (56, 104)
Lipidsenkende Arzneimittel
Atorvastatin (20 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Atorvastatin: ↑ mit Vorsicht anwende
Auswaschphase) Andere Statine (z.B. Simvastatin, AUCinf 137 (129, n. Die Dosis von
Lovastatin und Rosuvastatin) 145) ↑ Cmax 103 Atorvastatin darf
(88, 121) Andere 20 mg pro Tag nicht
Statine: Interaktion überschreiten. Bei
en nicht untersucht. anderen Statinen
Erwartung: ↑ ist die jeweilige
Statine CYP3A4/5- Fachinformation zu
oder BRCP-Inhibition konsultieren.
Antiarrhythmika
Digoxin (0.5 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Digoxin: ↑ AUCinf mit Vorsicht anwende
125 (117, 134) ↑ n.
Cmax 133 (119, 149)
P-gp-Inhibition
Kombinierte hormonale Kontrazeptiva
Ethinylestradiol (35 µg Einmalgabe an 2 Tagen mit Ethinylestradiol: ↑ Anwendung möglich.
Auswaschphase) Norethindron (1 mg Einmalgabe an 2 Tagen AUCinf 108 (103,
mit Auswaschphase) 113) ↑ Cmax 114
(103, 126) Norethind
ron: ↑ AUCinf 116
(109, 123) ↑ Cmax
106 (93, 120) Keine
Interaktion
Antitussiva
Dextromethorphan (30 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Dextromethorphan: ↑ Anwendung möglich.
Auswaschphase) AUCinf 118 (102,
135) ↑ Cmax 117
(102, 135) Dextrorph
an (aktiver Metaboli
t): ↑ AUCinf 104
(100, 107) ↓ Cmax
98 (93, 103)
Benzodiazepine
Midazolam (3 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Orales Midazolam:↑ mit Vorsicht anwende
AUCinf 203 (173, n.
238) ↑ Cmax 172
(144, 205) CYP3A4-In
hibition
Gichtmittel
Colchicin Interaktion nicht mit Vorsicht anwende
untersucht. Erwartu n.
ng: ↑ Colchicin
P-gp-Inhibition
Natürliche Produkte
Coffein (200 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Auswaschphase) Coffein: ↑ AUCinf Anwendung möglich.
104 (97, 112) ↓
Cmax 99 (93, 107)
Keine Interaktion
Raucherentwöhnungsmittel und Antidepressivum
Bupropion (100 mg Einmalgabe an 2 Tagen mit Bupropion: ↓ mit Vorsicht anwende
Auswaschphase AUCinf 58 (52, 64) n.
↓ Cmax 69 (62, 77)
Hydroxy-Bupropion
(aktiver Metabolit):
↑ AUCinf 187 (168,
207) ↑ Cmax 263
(246, 281) CYP2B6-In
duktion
NNRTI = (Non-Nucluoside Reverse Transcriptase-
Inhibitor) = nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-
Inhibitoren, P-gp = P-Glykoproteina) Verhältnis:
Gleichzeitige Verabreichung der Arzneimittel/alleinige
Verabreichung eines Arzneimittelsb) Die Dosierung von
Isavuconazol betrug 100 mg pro Tag.c) Verringerung der
mittleren Talspiegelwerte in %d) Indinavir wurde nur
nach Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Isavuconazol
untersucht.AUCinf = Fläche unter der
Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve nach Extrapolation
gegen unendlich (bei Einzeldosierungen der Substrate);
AUCtau = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurv
e während des 24-Stunden-Dosisintervalls im
Fliessgleichgewicht (bei Mehrfachdosierungen der
Substrate); Cmax = maximale Plasmakonzentration;
Cmin,ss = Talspiegel im Fliessgleichgewicht.
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