ZusammensetzungWirkstoffe
Follitropinum alfa (r-FSH aus gentechnisch veränderten CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen hergestellt).
Hilfsstoffe
Natrii dihydrogenophosphas dihydricus (E 339), Mannitolum (E 421), Polysorbatum 20, L-Methioninum, Alcohol benzylicus (E 1519) 10.0 mg/ml, Benzalkonii chloridum 0.02 mg/ml, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.
1 ml Injektionslösung enthält maximal 10.3 mg Natrium.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro EinheitInjektionslösung in einer Patrone für die subkutane Anwendung mit einem Pen.
Ovaleap liegt als wässrige Lösung mit einer Konzentration von 44 Mikrogramm Protein (Follitropin)/ml vor, was einer Stärke von 600 IE/ml entspricht.
Ovaleap 300 IE/0,5 ml (22 Mikrogramm/0,5 ml)
Eine Patrone enthält 22 Mikrogramm Follitropin alfa (rekombinantes humanes follikelstimulierendes Hormon [r-FSH]) in 0,5 ml, entsprechend 300 IE.
Ovaleap 450 IE/0,75 ml (33 Mikrogramm/0,75 ml)
Eine Patrone enthält 33 Mikrogramm Follitropin alfa (rekombinantes humanes follikelstimulierendes Hormon [r-FSH]) in 0,75 ml, entsprechend 450 IE.
Ovaleap 900 IE/1,5 ml (66 Mikrogramm/1,5 ml)
Eine Patrone enthält 66 Mikrogramm Follitropin alfa (rekombinantes humanes follikelstimulierendes Hormon [r-FSH]) in 1,5 ml, entsprechend 900 IE.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBei Frauen
a) Eine Behandlung mit Ovaleap mit anschliessender Ovulationsauslösung durch humanes Choriongonadotropin (hCG) ist indiziert zur Stimulation des Follikelwachstums und der Ovulation bei Frauen mit hypothalamisch-hypophysärer Dysfunktion, die eine Oligomenorrhoe oder eine Amenorrhoe aufweisen.
Diese Frauen werden der WHO-Gruppe II zugeordnet. Sie weisen eine endogene Östrogenproduktion auf und menstruieren daher entweder spontan oder nach Gestagengabe.
Viele dieser Patientinnen weisen ein polyzystisches Ovarialsyndrom (PCOS) auf. Dieses Syndrom ist der WHO-Gruppe II zugeordnet.
b) Ovaleap ist indiziert zur gezielten, multifollikulären ovariellen Stimulation bei Frauen, die an ärztlich assistierten Reproduktionsprogrammen teilnehmen wie In-Vitro-Fertilisation (IVF), intratubarem Gametentransfer oder intratubarem Zygotentransfer.
c) Ovaleap wird zusammen mit luteinisierendem Hormon (LH) zur Stimulation der Follikelreifung bei Frauen angewendet, die einen schweren LH- und FSH-Mangel aufweisen.
Bei Männern
Ovaleap wird zusammen mit humanem Choriongonadotropin (hCG) zur Stimulierung der Spermatogenese bei Männern angewendet, die an angeborenem oder erworbenem hypogonadotropem Hypogonadismus leiden.
Dosierung/AnwendungEine Behandlung mit gonadotropen Hormonen sollte nur von einem Facharzt/einer Fachärztin durchgeführt werden, der/die mit der Diagnose und Behandlung von Fertilitätsstörungen vertraut ist.
Eine Behandlung mit Ovaleap soll nur nach sorgfältigem Ausschluss aller anderen Ursachen einer Infertilität (mechanisch, immunologisch und andrologisch) begonnen werden und nur, wenn adäquate endokrinologische und klinische Kontrollen gewährleistet sind.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Art der Verabreichung
Die Ovaleap Patrone ist ausschliesslich für die Anwendung mit dem Ovaleap Pen bestimmt, der separat erhältlich ist. Hinweise zur Anwendung mit dem Ovaleap Pen siehe Rubrik "Sonstige Hinweise" und beiliegende Gebrauchsinformation.
Ovaleap wird durch subkutane Injektion verabreicht.
Nach entsprechender Schulung kann die Verabreichung auch durch die Patientin selbst oder ihren Partner erfolgen, sofern die ärztlichen Anweisungen strikt eingehalten werden. Die erste Injektion von Ovaleap muss jedoch grundsätzlich unter direkter ärztlicher Aufsicht erfolgen.
Nur solche Patienten sollten sich Ovaleap selbst verabreichen, die motiviert und entsprechend ausgebildet sind und die jederzeit die Möglichkeit haben, ärztlichen Rat einzuholen.
Der Injektionsort sollte täglich gewechselt werden.
Dosierung bei der Frau
Tägliche Dosis, Anwendungsschema und Therapieüberwachung müssen individuell angepasst werden, um die Entwicklung der Follikel zu optimieren und das Risiko einer unerwünschten ovariellen Hyperstimulation zu minimieren. Die nachfolgend genannten empfohlenen Anfangsdosen sollten daher unbedingt eingehalten werden.
Die Anfangsdosis wird individuell anhand der Eigenschaften der Patientin wie Alter, Body-Mass-Index und Markern der ovariellen Reserve, sowie ggf. anhand des Ansprechens auf eine frühere ovarielle Stimulation festgelegt.
Das Ansprechen der Patientin (d.h. Anzahl und Grösse der Follikel) ist mittels Sonographie und/oder Bestimmung der Östrogenspiegel sorgfältig zu überwachen, bis eine adäquate Follikelreifung erreicht wurde. Die Behandlung muss der individuellen ovariellen Reaktion der Patientin angepasst werden. Dabei liefert nur die Sonographie zuverlässige Informationen über die Anzahl der reifenden Follikel sowie deren Grösse.
a) Oligo- oder Amenorrhoe aufgrund hypothalamisch-hypophysärer Dysfunktion (WHO-Gruppe II)
Das Ziel der Anwendung von Ovaleap zusammen mit luteinisierendem Hormon (LH) besteht in der Entwicklung eines einzelnen Graaf'schen Follikels mit anschliessender endgültiger Reifung durch Gabe von humanem Choriongonadotropin (hCG).
Ovaleap kann täglich injiziert werden.
Bei menstruierenden Frauen sollte die Behandlung innerhalb der ersten 7 Tage des Menstruationszyklus beginnen.
Im Allgemeinen wird die Therapie mit 75–150 IE Ovaleap täglich begonnen. Falls erforderlich, sollte die Dosis in Intervallen von 7- oder (vorzugsweise) 14 Tagen jeweils um 37,5 IE (bis 75 IE) r-FSH/Tag erhöht oder reduziert werden, um eine ausreichende ovarielle Reaktion zu erzielen und eine exzessive Reaktion zu vermeiden. Ziel sind dabei Serumestradiol-Spiegel von 1,1–2,9 nMol/L entsprechend 300–800 pg/ml mit einer Erhöhung von ≤100% innerhalb von 2–3 Tagen sowie ein Durchmesser des dominierenden Follikels ≥18 mm. Die maximale Tagesdosis soll 225 IE FSH nicht übersteigen.
Spricht eine Patientin nicht auf die Behandlung an, sollte der entsprechende Behandlungszyklus abgebrochen werden.
Bei erfolgreicher ovarieller Stimulation werden 24–48 Stunden nach der letzten Ovaleap-Injektion einmalig 250 Mikrogramm rekombinantes Choriongonadotropin alfa (r-hCG) oder 5'000-10'000 IE hCG injiziert. Der Patientin wird empfohlen, am Tag der hCG-Injektion und am darauffolgenden Tag Geschlechtsverkehr zu haben. Alternativ kann eine intrauterine Insemination durchgeführt werden.
Im Falle einer exzessiven ovariellen Reaktion ist die Behandlung abzubrechen und auf die hCG-Gabe zu verzichten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Der nächste Behandlungszyklus sollte in diesem Fall mit einer niedrigeren Dosis begonnen werden.
b) Superovulation im Rahmen einer In-Vitro-Fertilisation (IVF) oder anderen ärztlich assistierten Reproduktionsprogrammen
Die Behandlung beginnt am 2. oder 3. Zyklustag üblicherweise mit der Verabreichung von 150–225 IE Ovaleap täglich. Falls eine überschiessende ovarielle Reaktion erwartet wird, kann auch eine Anfangsdosis <150 IE gewählt werden.
Die Behandlung wird fortgesetzt, bis eine adäquate Follikelentwicklung erreicht ist, wobei die Dosis der individuellen Reaktion der Patientin angepasst wird. Im Falle einer geringen ovariellen Reaktion kann die Dosis schrittweise bis auf 450 IE pro Tag gesteigert werden. Die maximale Tagesdosis sollte jedoch 450 IE nicht überschreiten.
Bei erfolgreicher ovarieller Stimulation werden 24-48 Stunden nach der letzten Ovaleap-Injektion einmalig 250 Mikrogramm r-hCG oder 5'000-10'000 IE hCG injiziert.
Ovaleap kann sowohl in Agonisten-Protokollen als auch in Antagonisten-Protokollen angewendet werden.
c) schwerer LH- und FSH-Mangel
Bei Patientinnen mit schwerem LH- und FSH-Mangel besteht das Ziel der Anwendung von Ovaleap in Verbindung mit luteinisierendem Hormon (LH) in der Unterstützung der Follikelentwicklung mit anschliessender endgültiger Follikelreifung nach Verabreichung von humanem Choriongonadotropin (hCG). Ovaleap muss zusammen mit LH täglich durch subkutane Injektion verabreicht werden. Falls die Patientin unter einer Amenorrhoe leidet und ihre endogene Östrogensekretion niedrig ist, kann mit der Behandlung jederzeit begonnen werden.
Bei Patientinnen mit erworbenem LH- und FSH-Mangel, die menstruieren, sollte die Behandlung am zweiten oder dritten Zyklustag begonnen werden.
Üblicherweise wird die Therapie mit 75 IE Lutropin alfa und 75–150 IE FSH täglich begonnen.
Die Sensitivität der Ovarien auf Follitropin alfa wird erhöht, wenn Follitropin alfa zusammen mit Lutropin alfa angewendet wird. Wenn eine Erhöhung der FSH-Dosis angezeigt ist, sollte diese vorzugsweise in 7–14-tägigen Intervallen und vorzugsweise in Schritten von 37,5–75 IE erfolgen. Eine Dosisanpassung von Follitropin alfa sollte dabei vor einer Dosisanpassung von Lutropin alfa vorgenommen werden.
In klinischen Studien benötigten manche Patientinnen für eine optimale Follikelentwicklung bis zu 225 IE Lutropin alfa und 150 IE Follitropin alfa pro Tag.
Falls eine Patientin nach 3 Behandlungswochen nicht auf die Therapie anspricht, sollte der Zyklus abgebrochen und die Behandlung mit einer höheren Anfangsdosis Follitropin alfa und Lutropin alfa als im vorhergehenden Zyklus wieder begonnen werden.
Nach erfolgreicher Stimulation werden 24–48 Stunden nach der letzten Injektion von Ovaleap und Lutropin alfa einmalig 250 Mikrogramm r-hCG oder 5'000–10'000 IE hCG injiziert. Der Patientin wird empfohlen, am Tag der hCG-Injektion und am darauffolgenden Tag Geschlechtsverkehr zu haben.
Alternativ kann auch ein assistiertes Reproduktionsverfahren (ART) zur Anwendung kommen.
Eine Lutealphasenunterstützung kann in Betracht gezogen werden, da ein Mangel an luteotropen Substanzen (LH/hCG) nach der Ovulation zu einer frühen Inaktivierung des Corpus Luteum führen könnte.
Bei überschiessender Reaktion ist die Behandlung zu beenden und kein hCG zu verabreichen. Die Behandlung sollte dann im nächsten Zyklus mit einer niedrigeren FSH-Dosis wiederaufgenommen werden.
Dosierung beim Mann
Die Behandlung soll durch einen Arzt/eine Ärztin eingeleitet werden, der/die in Andrologie spezialisiert ist. Um eine zufriedenstellende Virilisierung zu erreichen, muss eine Behandlung mit hCG vorausgehen.
Ovaleap soll in einer Dosierung von 150 IE dreimal pro Woche zusammen mit hCG mindestens 4 Monate lang verabreicht werden. Wenn die Spermatogenese nach dieser Zeit noch nicht erreicht wurde, wird die Behandlung fortgesetzt. Die gegenwärtige klinische Erfahrung zeigt, dass eine Behandlung für bis zu 18 Monate erforderlich sein kann, um die Spermatogenese zu induzieren.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche
Ovaleap besitzt in dieser Altersgruppe keine Indikation.
Ältere Patientinnen
Ovaleap besitzt in dieser Altersgruppe keine Indikation.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Follitropin alfa wurden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Daher können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Follitropin alfa wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Daher können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
Kontraindikationen-Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff (r-FSH) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
-Tumoren des Hypothalamus oder der Hypophyse.
Bei Frauen
-Ovarial-, Uterus- oder Mammakarzinom;
-Vergrösserung der Ovarien oder Ovarialzysten unbekannter Ursache (ausgenommen polyzystisches Ovarialsyndrom);
gynäkologische Blutungen unbekannter Ursache;
unbehandelte Endokrinopathie der Schilddrüse oder der Nebenniere.
-Schwangerschaft; Stillzeit;
Ovaleap darf nicht angewendet werden, wenn abzusehen ist, dass das Therapieziel nicht erreicht werden kann. Dies gilt z.B, wenn folgende Situationen vorliegen:
Bei Frauen
primäre Ovarialinsuffizienz;
-Missbildungen der Geschlechtsorgane, die eine Schwangerschaft unmöglich machen;
Bei Männern
primäre testikuläre Insuffizienz.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenOvaleap darf nur von Ärzten angewendet werden, die mit Fertilitätsstörungen und deren Behandlung umfassend vertraut sind.
Die Gonadotropintherapie erfordert eine bestimmte zeitliche Verpflichtung seitens der Ärzte und des medizinischen Personals sowie die Verfügbarkeit geeigneter medizinischer Überwachungseinrichtungen. Bei Frauen verlangt ein sicherer und wirksamer Einsatz von Ovaleap eine sonographische Überwachung der ovariellen Response, vorzugsweise in Kombination mit regelmässigen Messungen der Estradiolspiegel im Serum.
Das Ansprechen auf die FSH-Gabe weist eine gewisse inter-individuelle Variabilität auf, bis hin zu einer unzureichenden Reaktion auf FSH bei einigen Patientinnen.
Sowohl bei Frauen als auch bei Männern sollte jeweils die geringste zur Erreichung des Behandlungszieles wirksame Dosis verwendet werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Bei Patientinnen, welche in vorausgehenden Behandlungszyklen leichte allergische Reaktionen gezeigt hatten, wurden in sehr seltenen Fällen nach Reexposition in späteren Behandlungszyklen schwerwiegende allergische bzw. anaphylaktische Reaktionen beobachtet. Auch nach Erstinjektion von Ovaleap wurde über solche Ereignisse berichtet.
Porphyrie
Patienten mit einer Porphyrie in der Eigen- oder Familienanamnese müssen während der Behandlung mit Ovaleap engmaschig überwacht werden. Bei einer Verschlechterung der Symptome ist ein Abbruch der Behandlung notwendig.
Ovaleap darf bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.
Warnhinweise für die Anwendung bei Frauen
Bevor mit einer Behandlung begonnen wird, müssen die Ursachen für die Infertilität des Paares genau abgeklärt und mögliche Kontraindikationen für eine Schwangerschaft ausgeschlossen sein. Insbesondere müssen die Patientinnen auf Hypothyreose, Nebennierenrindeninsuffizienz und Hyperprolaktinämie untersucht und gegebenenfalls entsprechend behandelt werden.
Bei Vorliegen von Myomen, welche die Austragung einer Schwangerschaft unmöglich erscheinen lassen, sollte Follitropin nicht bzw. erst nach einer geeigneten Behandlung des Uterus myomatosus angewendet werden.
Ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS)
Eine gewisse Vergrösserung der Ovarien ist bei einer kontrollierten ovariellen Stimulation zu erwarten. Bei zu starker Stimulation mit überschiessender Östrogenreaktion kann es zur Ausreifung multipler Follikel und zu einem OHSS kommen. Zeichen eines OHSS sind eine deutliche Ovarialvergrösserung und hohe Sexualsteroid-konzentrationen im Serum sowie eine erhöhte vaskuläre Permeabilität, welche zu einer Flüssigkeitsverschiebung in den peritonealen, den pleuralen und selten auch in den perikardialen Raum führen kann.
Sehr häufig tritt das OHSS auf, nachdem die Hormonbehandlung beendet wurde, und erreicht ein Maximum etwa 7 bis 10 Tage nach der Behandlung.
In jeder Einrichtung, in welcher ovarielle Stimulationsbehandlungen durchgeführt werden, sollte eine Standardbehandlung des OHSS implementiert sein und ggf. entsprechend durchgeführt werden.
Das OHSS kann in 3 Schweregraden auftreten
Ein leichtes OHSS geht mit Unterleibsschmerzen und einer Vergrösserung der Ovarien einher. Bei einem moderat verlaufenden OHSS können zusätzlich Übelkeit, Erbrechen, Anzeichen eines Aszites (Nachweis sonographisch) und eine deutliche Ovarialvergrösserung auftreten.
Mild oder moderat verlaufende OHSS heilen normalerweise spontan nach 2-3 Wochen (bzw. mit Eintreten der Menstruation) wieder ab.
Bei einem schweren OHSS (ca. 1%) werden folgende Symptome beobachtet: Unterleibsschmerzen, aufgeblähter Bauch, starke Ovarialvergrösserung, Gewichtszunahme, Dyspnoe, Oligurie und gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe.
Es kann zu Hypovolämie, Hämokonzentration, Elektrolytstörungen, sekundärem Hypoaldosteronismus, Hyperkoagulabilität des Blutes, Aszites, Hämoperitoneum, Pleuraergüssen und akuter Atemnot kommen. Ausserdem ist das Risiko für thromboembolische Ereignisse (z.B. Lungenembolie, Schlaganfall, Herzinfarkt) erhöht. Weitere sehr seltene Komplikationen eines schweren OHSS stellen eine Ovarialtorsion und ein Hämoperitoneum dar.
Ein OHSS kann sich rasch (innerhalb von 24 Stunden bis hin zu einigen Tagen) entwickeln und zu einem schwerwiegenden medizinischen Notfall werden. Eine sorgfältige Überwachung während der Behandlung und bis zu 2 Wochen nach Verabreichung von hCG muss daher gewährleistet sein.
Bei einer einfachen ovariellen Stimulation wird das Risiko eines OHSS durch Einhaltung der empfohlenen Dosierung und der Überwachungsintervalle reduziert. Zur frühzeitigen Identifizierung und Minimierung von Risikofaktoren für die Entwicklung eines OHSS (oder das Eintreten einer Mehrlingsschwangerschaft, siehe unten) werden sonographische Untersuchungen sowie eine Bestimmung der Serumestradiol-Spiegel empfohlen.
Bei Patientinnen, die sich einer Superovulation unterziehen, ist die Gefahr einer Hyperstimulation aufgrund einer überschiessenden Östrogenreaktion und der Entwicklung mehrerer Follikel erhöht.
Die Häufigkeit eines OHSS kann durch Absaugen sämtlicher Follikel vor der Ovulation vermindert werden.
Bei anovulatorischen Patientinnen ist das Risiko für ein OHSS oder eine Mehrlingsschwangerschaft erhöht bei Serumestradiolspiegeln von mehr als 900 pg/ml (3'300 pmol/l) und bei Vorliegen von mehr als 3 Follikeln mit einem Durchmesser von ≥14 mm. Beim Einsatz von FSH in der assistierten Reproduktion ist das Risiko eines OHSS erhöht, wenn Serumestradiolspiegel von mehr als 3'000 pg/ml (11'000 pmol/l) und 20 oder mehr Follikel mit einem Durchmesser von ≥12 mm vorliegen.
Vor Verabreichung von hCG zur Auslösung der Ovulation führt eine überschiessende Reaktion der Ovarien auf die Gonadotropinbehandlung selten zu einem OHSS. Es ist deshalb empfehlenswert, in Fällen einer ovariellen Hyperstimulation kein hCG zu verabreichen und die Patientin anzuweisen, für mindestens 4 Tage keinen Coitus zu haben oder geeignete Kontrazeptionsmethoden (Barrieremethoden) anzuwenden.
Ein OHSS kann schwerer und langwieriger verlaufen, wenn eine Schwangerschaft eintritt.
Darüber hinaus ist das Risiko für einen Spontanabort erhöht, wenn eine Schwangerschaft zusammen mit einem OHSS auftritt.
Bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom wird ein OHSS häufiger beobachtet und bildet sich normalerweise ohne Behandlung wieder zurück.
Sollten unter der Behandlung mit Follitropin alfa die oben erwähnten Symptome auftreten, ist eine sorgfältige ärztliche Untersuchung angezeigt. Die Behandlung mit Ovaleap sollte in diesen Fällen abgebrochen werden, und es darf kein hCG zur Ovulationsinduktion verabreicht werden.
Bei einer mässiggradigen Hyperstimulation ist im Allgemeinen eine Überwachung der Patientin ausreichend.
Im Falle eines schweren OHSS muss die Patientin hospitalisiert und eine Therapie des OHSS eingeleitet werden. Die Behandlung des OHSS erfolgt symptomatisch. Insbesondere muss auf einen Ausgleich des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts geachtet werden.
Die Patientin und ihr Partner müssen vor Beginn der Behandlung mit Ovaleap über das Risiko eines OHSS und die entsprechenden Symptome aufgeklärt werden.
Mehrlingsschwangerschaften
Bei Patientinnen, die sich einer Ovulationsinduktion mit Follitropin alfa unterziehen, ist die Wahrscheinlichkeit einer Mehrlingsschwangerschaft im Vergleich zur natürlichen Konzeption erhöht.
Bei Patientinnen, die sich einer assistierten Reproduktion unterziehen, ist das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft hauptsächlich abhängig von der Anzahl der transferierten Embryonen, ihrer Qualität und dem Alter der Patientin.
Bei den meisten Mehrlingsschwangerschaften handelt es sich um Zwillinge. Um das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft zu minimieren, wird die Einhaltung der empfohlenen Dosierung und eine sorgfältige Überwachung der ovariellen Response empfohlen.
Die Patientinnen müssen vor Behandlungsbeginn über das potenzielle Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft informiert werden.
Ektope Schwangerschaften
Bei Frauen mit Eileitererkrankungen in der Anamnese besteht das Risiko einer ektopen Schwangerschaft, unabhängig davon, ob die Schwangerschaft durch spontane Konzeption oder durch Fertilitätsbehandlung eingetreten ist. Die Häufigkeit einer ektopen Schwangerschaft nach In-Vitro-Fertilisation (IVF) liegt bei 2-5% verglichen mit 1-1,5% in der Allgemeinbevölkerung.
Fehlgeburten
Die Häufigkeit von Fehlgeburten ist bei Patientinnen, die sich einer Stimulationsbehandlung oder einer Technik der assistierten Reproduktion unterziehen, höher als in der Allgemeinbevölkerung.
Kongenitale Missbildungen
Die Häufigkeit kongenitaler Missbildungen nach Anwendung einer ART könnte etwas höher sein als nach spontaner Konzeption. Es wird angenommen, dass dies auf elterliche Faktoren (z.B. Alter der Mutter, Eigenschaften der Spermien) und auf Mehrlingsschwangerschaften zurückzuführen ist.
Thromboembolische Ereignisse
Bei Frauen mit Risikofaktoren für venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse, wie Adipositas (Body-Mass-Index >30 kg/m²), Rauchen oder positiver Eigen- oder Familienanamnese, kann eine Gonadotropinbehandlung das Risiko solcher Ereignisse (tiefe Venenthrombosen, Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult, etc.) weiter erhöhen. Bei diesen Frauen muss vor Verabreichung eines Gonadotropins eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass eine Schwangerschaft sowie ein OHSS ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse assoziiert sind.
Neoplasmen
Bei Frauen, die sich multiplen Behandlungszyklen zur Ovulationsinduktion unterzogen haben, wurde über gutartige wie auch über bösartige Neoplasmen der Ovarien und anderer Sexualorgane berichtet. Nach Markteinführung wurden ausserdem Einzelfälle von malignen Melanomen gemeldet, die de novo oder als Rezidiv (letzteres nach mehrjährigem Intervall) auftraten. Bisher ist nicht bekannt, ob eine Behandlung mit Gonadotropinen das Risiko für diese Tumoren bei Frauen mit Fertilitätsstörungen erhöht.
Warnhinweise für die Anwendung bei Männern
Erhöhte endogene FSH-Spiegel deuten auf eine primäre testikuläre Insuffizienz hin. Solche Patienten sprechen auf eine Therapie mit Follitropin alfa/hCG nicht an (siehe "Kontraindikationen" ).
Es wird empfohlen, 4 bis 6 Monate nach Beginn der Behandlung eine Spermauntersuchung durchzuführen, um den Behandlungsverlauf zu verfolgen.
Benzalkoniumchlorid
Dieses Arzneimittel enthält 0.02 mg Benzalkoniumchlorid pro ml.
Benzylalkohol
Dieses Arzneimittel enthält 10 mg Benzylalkohol pro ml. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität ( "metabolische Azidose" ) nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
InteraktionenEs wurden keine Interaktionsstudien mit Follitropin alfa durchgeführt.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Follitropin alfa zusammen mit anderen Arzneimitteln, die zur Stimulierung der Ovulation verwendet werden (z.B. hCG, Clomifencitrat), kann die follikuläre Reaktion verstärkt werden, wohingegen bei gleichzeitiger Anwendung eines GnRH-Agonisten oder -Antagonisten zur hypophysären Desensibilisierung eine höhere Dosis von Ovaleap erforderlich sein kann, um eine adäquate ovarielle Reaktion zu erzielen.
Pharmakokinetische Interaktionen
Pharmakokinetische Interaktionen von Follitropin alfa mit anderen Arzneimitteln wurden bisher nicht beobachtet.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Ovaleap ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
In tierexperimentellen Studien wurden keine teratogene Effekte beobachtet. Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um im Falle einer Exposition während der Schwangerschaft eine teratogene Wirkung von Follitropin alfa auszuschliessen. Jedoch wurde bis jetzt keine spezifische teratogene Wirkung berichtet.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Follitropin alfa in die Muttermilch übertritt und wie es sich ggf. auf das Kind auswirkt. Ovaleap ist daher während der Stillzeit kontraindiziert.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine entsprechenden Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Unerwünschte WirkungenListe der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
„sehr häufig“ (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100),„selten“ (≥1/10'000, <1/1'000), "sehr selten" (<1/10'000)
Folgende unerwünschte Wirkungen können bei der Behandlung sowohl von Frauen als auch von Männern auftreten
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Hypersensitivitätsreaktionen einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen und Schock.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr selten: Exazerbation oder Verstärkung eines vorbestehenden Asthmas.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: leichte bis schwere Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen, Erytheme, Hämatom, Schwellung und/oder Irritation) (23 %).
Behandlung von Frauen
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (25 %).
Gefässerkrankungen
Selten: venöse und arterielle Thromboembolien (v.a. im Rahmen eines schweren OHSS).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr häufig: Ovarialzysten (15 %).
Häufig: Unterleibsschmerzen, leichtes bis mässiges OHSS (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Gelegentlich: schweres OHSS (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Selten: Ovarialtorsion (als Komplikation eines schweren OHSS).
Behandlung von Männern
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Gewichtszunahme.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Akne.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Gynäkomastie, Varikozelen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungAnzeichen und Symptome
Die Auswirkungen einer Überdosierung von Follitropin alfa sind nicht bekannt. Es ist jedoch zu erwarten, dass es zum Auftreten eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms kommen kann (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
G03GA05
Wirkungsmechanismus
Follitropin alfa ist ein rekombinantes follikelstimulierendes Hormon (r-FSH), das von gentechnisch veränderten Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) hergestellt wird.
Pharmakodynamik
Follikelstimulierendes Hormon (FSH) wird vom Hypophysenvorderlappen als Reaktion auf GnRH abgesondert und stimuliert die Entwicklung der Ovarialfollikel.
Klinische Wirksamkeit
In klinischen Studien wurden Patientinnen mit schwerem FSH- und LH-Mangel durch endogene LH-Spiegel im Serum von <1,2 IE/l definiert, welche in einem Zentrallabor bestimmt wurden. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass es Unterschiede bei LH-Bestimmungen in verschiedenen Labors gibt.
Bei Patientinnen mit supprimierter endogener Gonadotropinsekretion führte die Verabreichung von Follitropin alfa zu einer Stimulation der Follikelentwicklung und Steroidbildung, obwohl die LH-Werte nicht messbar waren.
Bei Männern mit FSH-Mangel wird bei gleichzeitiger Gabe von Follitropin alfa und hCG über mindestens 4 Monate die Spermatogenese induziert.
PharmakokinetikAbsorption
Nach subkutaner Verabreichung beträgt die absolute Bioverfügbarkeit etwa 66 %. Für Dosen bis 900 IE konnte Dosisproportonalität gezeigt werden.
Nach wiederholter Verabreichung von Follitropin alfa wird der Steady-State mit einem Akkumulationsfaktor von etwa 3 nach 3-4 Tagen erreicht.
Distribution
Nach intravenöser Verabreichung wird Follitropin alfa in den extrazellulären Flüssigkeiten mit einer initialen Halbwertszeit von ungefähr 2 Stunden verteilt. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 9 und 11 Litern.
Metabolismus
Rekombinantes FSH wird auf dieselbe Weise metabolisiert wie humanes FSH. Spezifische Studien zur Metabolisierung von Follitropin alfa wurden jedoch nicht durchgeführt.
Elimination
Die Gesamtclearance beträgt unter Steady-State-Bedingungen 0,6 Liter/Stunde. Die scheinbare terminale Halbwertszeit nach subkutaner Verabreichung liegt im Bereich von 24 bis 59 Stunden. Nur rund ein Achtel der verabreichten Follitropin alfa-Dosis wird mit dem Urin ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von r-FSH wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von r-FSH wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht.
Präklinische DatenMutagenität
Studien zur Mutagenität blieben ohne Befunde.
Kanzerogenität
Die Kanzerogenität wurde aufgrund der vorgesehenen Indikation nicht untersucht.
Reproduktionstoxizität
Eine Reduktion der Fertilität wurde bei Ratten beobachtet, denen über einen längeren Zeitraum pharmakologische Dosen von Follitropin alfa (≥40 IE/kg/Tag) verabreicht wurden.
Bei der Verabreichung von hohen Dosen (≥5 IE/kg/Tag) verursachte Follitropin alfa eine Abnahme der Anzahl an lebensfähigen Feten ohne dabei teratogen zu sein, sowie eine Wehenanomalie ähnlich jener, wie sie nach Verabreichung von urinärem hMG beobachtet wurde.
Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
Die lokale Verträglichkeit von Follitropin alfa Injektionslösung wurde in einer Studie an Kaninchen getestet. Nach einer einmaligen subkutanen Injektion einer hohen Dosierung (1 ml Injektionslösung zu 600 IE [44 mcg]) wurden weder nach 2 noch nach 14 Tagen lokale Reizerscheinungen beobachtet.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden oder vermischt mit anderen Arzneimitteln in derselben Spritze verabreicht werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Nach der ersten Anwendung kann die im Pen befindliche Patrone bis zu 28 Tage lang bei Temperaturen nicht über 25 °C aufbewahrt werden. Nicht verbrauchte Injektionslösung muss spätestens 28 Tage nach Anbruch verworfen werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Vor der ersten Anwendung kann das Arzneimittel bis zu 3 Monate lang bei Temperaturen nicht über 25 °C aufbewahrt werden, ohne erneut gekühlt zu werden. Ist das Arzneimittel nach diesen 3 Monaten nicht angewendet worden, muss es verworfen werden, auch wenn es in den Kühlschrank zurückgelegt wurde.
Hinweise für die Handhabung
Die Injektionslösung darf nicht angewendet werden, wenn sie Schwebstoffe enthält oder nicht klar ist (Verfärbungen, Trübungen).
Ovaleap ist nur für die Anwendung mit dem Ovaleap Pen bestimmt. Die Anwendungshinweise für den Pen müssen genau eingehalten werden.
Die Patientin soll das Datum der ersten Anwendung in der Gebrauchsinformation, die dem Ovaleap Pen beiliegt, notieren.
Die Kappe des Pens muss nach jeder Injektion wieder auf den Pen aufgesetzt werden, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ein ständiges Wechseln der Körperregion wird nicht empfohlen. Innerhalb einer Region sollte jedoch die Einstichstelle gewechselt werden. Dabei soll in dieselbe Stelle nicht mehr als einmal im Monat injiziert werden. Die Injektionsstelle soll nicht massiert werden.
Benutzte Injektionsnadeln sind nach der Injektion unverzüglich zu entsorgen.
Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind zu verwerfen und entsprechend den kantonalen Anforderungen zu entsorgen.
Zulassungsnummer66255 (Swissmedic).
PackungenOvaleap 300 IE/0.5 ml (22 Mikrogramm/0.5 ml) liegt als 0.5 ml Injektionslösung in einer 3 ml Patrone (Typ I Glas) vor, welche mit einem Kolbenstopfen (Bromobutylgummi) und einer gebördelten Gummikappe (Bromobutylgummi) verschlossen ist. [A]
Eine Packung enthält 1 Patrone und 10 Injektionsnadeln, die zur Anwendung mit dem Pen vorgesehen sind.
Ovaleap 450 IE/0.75 ml (33 Mikrogramm/0.75 ml) liegt als 0.75 ml Injektionslösung in einer 3 ml Patrone (Typ I Glas) vor, welche mit einem Kolbenstopfen (Bromobutylgummi) und einer gebördelten Gummikappe (Bromobutylgummi) verschlossen ist. [A]
Eine Packung enthält 1 Patrone und 10 Injektionsnadeln, die zur Anwendung mit dem Pen vorgesehen sind.
Ovaleap 900 IE/1.5 ml (66 Mikrogramm/1.5 ml) liegt als 1.5 ml Injektionslösung in einer 3 ml Patrone (Typ I Glas) vor, welche mit einem Kolbenstopfen (Bromobutylgummi) und einer gebördelten Gummikappe (Bromobutylgummi) verschlossen ist. [A]
Eine Packung enthält 1 Patrone und 20 Injektionsnadeln, die zur Anwendung mit dem Pen vorgesehen sind.
ZulassungsinhaberinLabatec Pharma S.A., 1217 Meyrin (Genève)
Stand der InformationSeptember 2025
|
