Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EX10
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Midostaurin hemmt multiple Rezeptortyrosinkinasen einschliesslich FLT3, KIT, FGFR, VEGFR2 und Proteinkinase C. Es hat eine hohe Affinität für FLT3 (Kd von 11 nM) und ist gleichermassen wirksam gegen ITD-und TKD-mutierte FLT3-Rezeptoren. Midostaurin hemmt den FLT3 rezeptor-abhängigen Signalweg und induziert Zellzyklusstillstand und Apoptose bei Leukämiezellen, die ITD- und TKD-mutierte FLT3-Rezeptoren exprimieren oder Wildtyp-Rezeptoren überexprimieren. Midostaurin hemmt sowohl die Wildtyp als auch die D816V-mutierte KIT Kinase, was zu einer Interferenz mit dem anormalen KIT-Signalweges führt und die Mastzellproliferation und das Überleben der Mastzellen, sowie die Histaminfreisetzung hemmt.
Klinische Wirksamkeit
Akute myeloische Leukämie (AML)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rydapt in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie versus Placebo plus Standard-Chemotherapie, gefolgt von einer Monotherapie zur Erhaltung wurde bei 717 Patienten (im Alter von 18 bis 60 Jahren) in einer randomisierten doppelblinden Phase III-Studie untersucht. Patienten mit einer neu diagnostizierten AML, bei denen im Rahmen der klinischen Studie eine FLT3 Mutation bestätigt wurde, wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Rydapt 50 mg zweimal täglich zu erhalten (n = 360) oder Placebo (n = 357), sequentiell in Kombination mit Standard-Daunorubicin (60 mg/m2 täglich an den Tagen 1 bis 3)/Cytarabin (200 mg/m2 täglich an den Tagen 1 bis 7) zur Induktion und hochdosiertes Cytarabin (3 g/m2 alle 12 Stunden an den Tagen 1, 3, 5) zur Konsolidierung. Entsprechend der ursprünglichen Zuteilung wurde die Behandlung mit Rydapt oder Placebo als Erhaltungs-Monotherapie über bis zu 12 zusätzliche Zyklen fortgesetzt (28 Tage/Zyklus). Patienten, bei denen eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (SCT) durchgeführt wurde, erhielten keine Studienmedikation mehr. Die beiden Behandlungsgruppen waren im Allgemeinen unter Berücksichtigung der Demographie der Erkrankungsmerkmale bei Baseline ausgeglichen.
Die Gesamtrate von SCT war 59.4 % (214/360) von Patienten im Studienarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie versus 55.2 % (197/357) im Studienarm Placebo plus Standard-Chemotherapie.
Die Studie zeigt eine statistisch signifikante Verbesserung des primären Endpunktes Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) mit einer 23-prozentigen Verringerung des Todesrisikos für Rydapt plus Standard-Chemotherapie im Vergleich zu Placebo plus Standard-Chemotherapie und einem medianen OS von 74.7 respektive 25.6 Monaten (siehe Tabelle 10).
Der wichtigste sekundäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (event free survival EFS; ein EFS Ereignis ist definiert als Nicht-Erreichen einer vollständigen Remission (complete remission. CR) innerhalb von 60 Tagen ab Beginn der Behandlung laut Prüfplan, oder Rezidiv, oder Tod durch jegliche Ursachen). Das EFS zeigte für Rydapt plus Standard-Chemotherapie eine signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo plus Standard-Chemotherapie (HR: 0.784 [95% KI, 0.662 bis 0.930] P = 0.0024), und ein medianes EFS von 8.2 respektive 3.0 Monaten (siehe Tabelle 10).
Sensitivitätsanalysen sowohl für OS als auch EFS, wenn zum Zeitpunkt der SCT zensiert, unterstützten ebenfalls den besseren klinischen Nutzen von Rydapt plus Standard-Chemotherapie gegenüber Placebo.
Tabelle 10: Wirksamkeit von Rydapt bei AML

Wirksamkeitsparamete  Rydapt n = 360        Placebon = 357        HR*(95 %-KI)          P-Wert¥
r                                                                                       
Gesamtüberleben
(OS)1 Monate
(95 % KI)             74.7 (31.5; NE)       25.6 (18.6; 42.9)     0.77 (0.63; 0.95)     < 0.0078
% OS basierend auf
Kaplan-Meier Schätzu
ngena (95% KI)
nach 12 Monaten       76% (72; 81)          68% (62; 72)                                
nach 36 Monaten       54% (49; 59)          47% (41; 52)                                
nach 60 Monaten       51% (45; 56)          43% (38; 49)                                
Ereignisfreies
Überleben (EFS)2
Monate
Komplette Remission   8.2 (5.4; 10.7)       3.0 (1.9; 5.9)        0.78 (0.66; 0.93)     0.002
(CR) innerhalb von                                                                      
60 Tagen ab Beginn                                                                      
der Behandlung (95                                                                      
% KI)                                                                                   
1Primärer Endpunkt.
2Wichtigster sekundä
rer Endpunkt (EFS
Ereignis ist definie
rt als Nicht-Erreich
en der CR innerhalb
von 60 Tagen ab
Beginn der Behandlun
g laut Prüfplan,
oder Rezidiv, oder
Tod durch jegliche
Ursachen) *Geschätzt
e Hazard Ratio (HR)
mit dem Cox-Regressi
onsmodell, stratifiz
iert nach dem
FLT3-Mutationsfaktor
 in der Randomisieru
ng ¥ 1-seitiger
p-Wert berechnet
mit dem log-rank-Tes
t, stratifiziert
nach FLT3-Mutationsf
aktor in der Randomi
sierung a Anteil
der Patienten
welche zu dem
entsprechenden
Zeitpunkt noch am
Leben waren

 
Fortgeschrittene systemische Mastozytose (ASM)
Die Wirksamkeit von Rydapt bei Patienten mit aggressiver systemischer Mastozytose (ASM) oder Mastzellleukämie (MCL), mit oder ohne assoziierte hämatologische Nicht-Mastzelllinienerkrankung (associated hematologic non-mast cell lineage disorder. AHNMD), zusammen als fortgeschrittene SM bezeichnet, wurde in zwei offenen einarmigen Multizenterstudien untersucht (insgesamt 142 Patienten).
Die Zulassungsstudie war eine einarmige Phase-II-Multizenterstudie an 116 Patienten mit fortgeschrittener SM (Studie CPKC412D2201). Rydapt wurde oral in Dosen von 100 mg zweimal täglich bis zur Progression der Erkrankung oder bis zu einer intolerablen Toxizität verabreicht. Von den 116 eingeschlossenen Patienten wurden 89 als für die Beurteilung des Ansprechens geeignet ausgewählt und bildeten die primäre Wirksamkeitspopulation (primary efficacy population, PEP). Die PEP schliesst nur Patienten mit mindestens einem C-Befund bei Baseline ein. Von diesen Patienten hatten 73 ASM (57 mit einer AHNMD) und 16 MCL (6 mit einer AHNMD). Das mediane Alter in der PEP war 64 Jahre, davon bei der Hälfte der Patienten ≥65 Jahre. Ungefähr ein Drittel (36 %) erhielten vorher eine antineoplastische Therapie gegen fortgeschrittene SM. Die KIT D816V-Mutation wurde bei 82 % der Patienten festgestellt.
Der primäre Endpunkt war die Gesamtansprechrate (overall response rate. ORR). Die Ansprechraten wurden basierend auf den modifizierten Valent und Cheson-Kriterien untersucht und das Ansprechen von einem Lenkungsausschuss für die Studie beurteilt. Die sekundären Endpunkte schlossen die Dauer des Ansprechens, die Zeit bis zum Ansprechen und das Gesamtüberleben ein. Das Ansprechen auf Rydapt ist in Tabelle 11 gezeigt. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen war 0.3 Monate (Bereich: 0.1 bis 3.7 Monate). Die mediane Dauer der Nachbeobachtung war bis zu 43 Monate.
In der Gesamtgruppe (Full Analysis Set) (n=116) wurde ein medianes OS von 29 Monaten (95% KI: 20, 38) und eine Wahrscheinlichkeitsschätzung für das OS von 75% (95% KI: 66, 82) nach 12 Monaten und von 53% (43, 61) nach 24 Monaten beobachtet.
Tabelle 11: Wirksamkeit von Rydapt bei fortgeschrittener systemischer Mastozytose: Primäre Wirksamkeitspopulation

                                                                                AlleN = 89
Primärer Endpunkt
Gesamtansprechen. n (%) (95% KI)                                                53 (59.6) (48.6;
                                                                                69.8)
Stärkstes Ansprechen. n (%)                                                     40 (44.9)
Partielles Ansprechen                                                           13 (14.6)
Sekundärer Endpunkt
Mediane Dauer des Ansprechens. Monate (95% KI)                                  31.4 (10.8; NG)
Medianes Gesamtüberleben. Monate (95% KI)                                       26.8 (17.6; 34.7)
% OS basierend auf Kaplan-Meier Schätzungenb (95% KI):
6 Monate                                                                        89.6% [81.0, 94.5]
12 Monate                                                                       70.2% [59.2, 78.8]
18 Monate                                                                       59.1% [47.8, 68.8]
24 Monate                                                                       50.5% [39.3, 60.7]
NG: Nicht geschätzt; NR: Nicht erreicht (not reached) a Die PEP (89
Patienten) schliesst nur Patienten mit C-Befunden bei Baseline ein b Anteil
der Patienten welche zu dem entsprechenden Zeitpunkt noch am Leben waren

 
Die unterstützende Studie war eine einarmige offene Phase-II-Multizenterstudie an 26 Patienten mit fortgeschrittenen SM (CPKC412A2213). Rydapt wurde oral in Dosen von 100 mg zweimal täglich verabreicht. Zwanzig (76.9 %) der Patienten hatten ASM (17 [85 %] mit AHNMD) und 6 Patienten (23.1 %) hatten MCL (2 [33.3 %] mit AHNMD). Das mediane Alter war 64.5 Jahre, die Hälfte der Patienten war ≥65-jährig.
Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (objective response rate. ORR), beurteilt mit den Valent-Kriterien während der ersten beiden Behandlungszyklen. Neunzehn Patienten (73.1 %; 95 % KI = [52.2. 88.4]) erzielten ein Ansprechen in den ersten beiden Behandlungszyklen (13 MR; 6 PR). Die mediane Dauer der Nachbeobachtung war 73 Monate, und die mediane Dauer des Ansprechens ist nicht erreicht worden. Das mediane Gesamtüberleben betrug 40.0 Monate (die Patienten wurden nur bis zu einem Jahr nach Abbruch der Behandlung auf Überleben nachbeobachtet).