InteraktionenPharmakokinetische Interaktionen
Midostaurin wird zu einem grossen Teil durch die CYP3A4- Enzyme in der Leber abgebaut, die durch einige gleichzeitig angewendete Arzneimittel induziert oder gehemmt werden können. Basierend auf in vivo und in vitro Daten haben Midostaurin und/oder seine Metaboliten das Potential zur Hemmung und zur Induktion von CYP Enzymen. Daher ist Rydapt möglicherweise von Arzneimittelwechselwirkungen in vivo betroffen oder löst diese als Verursacher aus.
Die Tabellen 4, 5, 6 und 7 geben das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte ( "geometric mean ratio" (GMR)) der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme von Midostaurin mit verschiedener Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) an.
In vivo Daten
Einfluss von anderen Substanzen auf Rydapt
Arzneimittel oder Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität von CYP3A4 möglicherweise beeinträchtigen, können sich auf die Plasmakonzentrationen von Midostaurin auswirken und daher auch auf die Sicherheit und/oder Wirksamkeit von Rydapt.
Tabelle 4: Interaktionen zwischen Midostaurin und anderen Arzneimitteln, die die Aktivität von CYP3A4 beeinflussen
Wirkstoff nach Einfluss auf die Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
therapeutischem Midostaurin-Konzentr
Gebiet (Dosierungssc ation GMR (90-%-Kl)(
hema) Möglicher Interaktio
nsmechanismus)
Infektionskrankheite
n
Midostaurin (50 mg Midostaurin Cmax: Starke CYP3A4-Hemmer können die Midostaurin-Blutkonzentr
Einzeldosis [Tag 1.83 (1.63 - 2.05) ation erhöhen. In einer Studie mit 36 gesunden
6]) Ketoconazol AUC0-t: 6.10 (4.96 Probanden führte die gleichzeitige Anwendung des
(400 mg Tag 1 bis - 7.51) AUCinf: starken CYP3A4-Hemmers Ketoconazol mit einer
Tag 10) 10.42 (7.46 - Einzeldosis Rydapt im Steady-State zu einer
14.56) (Hemmung von signifikanten Erhöhung der Midostaurin-Exposition
CYP3A4) (1,8-fache Erhöhung der Cmax und 10-fache Erhöhung der
AUCinf). Eine Phase-2-Studie mit AML-Patienten zeigte,
dass die gleichzeitige Anwendung des starken
CYP3A4-Hemmers Itraconazol (N = 7) mit Midostaurin den
Cmin-Wert im Steady-State um das 2,09-fache erhöhte. In
der Induktionsphase der zulassungsrelevanten AML-Studie
(A2301), in der 62 % der Patienten Midostaurin
gleichzeitig mit starken CYP3A4-Hemmern erhielten,
führte die gleichzeitige Anwendung von starken
CYP3A4-Hemmern zu einer 1,44-fachen Erhöhung der
Midostaurin-Exposition (Cmin). Basierend auf den Daten
der Zulassungsstudie und unter Berücksichtigung der
zeitabhängigen Pharmakokinetik von Midostaurin (siehe
"Eigenschaften/ Wirkungen" ) scheint die klinische
Relevanz der Interaktion von starken CYP3A4-Hemmern auf
die Midostaurin-Exposition begrenzt. Eine
Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Vorsicht ist
jedoch geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von
Midostaurin mit starken CYP3A4-Hemmern, wie z.B. unter
anderem Antimykotika (z.B. Ketoconazol), bestimmten
Virostatika (z.B. Ritonavir), Makrolid-Antibiotika
(z.B. Clarithromycin) und Nefazodon. Ein Wechsel zu
Arzneimitteln mit geringem CYP3A4-Hemmungspotenzial
sollte erwogen werden. In Situationen, in denen es
keine zufriedenstellenden therapeutischen Alternativen
gibt, sollten die Patienten auf Midostaurin-bedingte
Toxizität hin überwacht werden.
Midostaurin (Zyklus Midostaurin Cmin*:
1 - 100 mg zweimal 2.09 Cmax*: 1.49
täglich an den AUCtau*: 1.63
Tagen 1-2; 50 mg (Hemmung von CYP3A4)
zweimal täglich an
den Tagen 3-21; 50
mg zweimal täglich
an den Tagen 22-28)
Itraconazol(100 mg
zweimal täglich an
den Tagen 22-28 von
Zyklus 1)
Midostaurin (50 mg Midostaurin Cmax: Starke CYP3A4-Induktoren können die
Einzeldosis [Tag 0.27 (0.23 - 0.31) Midostaurin-Plasmakonzentrationen verringern. In einer
9]) Rifampicin (600 AUClast: 0.06 (0.05 Studie mit gesunden Probanden verringerte die
mg einmal täglich - 0.07) AUCinf: gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4-Induktors
während 14 Tagen) 0.06 (0.05 - 0.07) Rifampicin (600 mg täglich) die Cmax von Midostaurin um
(Induktion von 73 % und die AUCinf um 96 % im Steady-State nach nur
CYP3A4) einer einzigen Midostaurin-Dosis. Beide Metaboliten,
CGP62221 und CGP52421, wiesen ein ähnliches Muster auf.
Die gleichzeitige Anwendung von Rydapt mit starken
CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin,
Johanniskraut) sollte vermieden werden.
Einfluss von Rydapt auf andere Substanzen
Tabelle 5: Interaktionen zwischen Midostaurin und Substraten von CYP-Enzymen
Wirkstoff nach Einfluss auf die Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
therapeutischem Konzentration von
Gebiet (Dosierungssc gleichzeitig angewen
hema) deten Arzneimitteln
GMR (90-%-Kl)(Möglic
her Interaktionsmech
anismus)
Neurologie/Psychiatr
ie
Bupropion (75 mg Bupropion: Cmax: Bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige
Einzeldosis) Midosta 0.45 (0.37 - 0.54) Anwendung einer Einzeldosis Bupropion (CYP2B6-Substrat)
urin (50 mg zweimal AUClast: 0.51 (0.48 mit mehreren Dosen Midostaurin (50 mg zweimal täglich)
täglich) - 0.55) AUCinf: im Steady-State die AUCinf und AUClast von Bupropion um
0.52 (0.48 - 0.56) 48 % bzw. 49 % und die Cmax um 55 % im Vergleich zur
(Leichte Induktion Anwendung von Bupropion allein. Dies deutet darauf hin,
von CYP2B6) dass Midostaurin ein leichter Induktor von CYP2B6 ist.
Arzneimittel mit einer engen therapeutischen Breite,
die CYP2B6-Substrate sind, sollten bei gleichzeitiger
Anwendung mit Midostaurin mit Vorsicht angewendet
werden und erfordern möglicherweise eine
Dosisanpassung, um eine optimale Exposition zu erhalten.
Midazolam (4 mg Midazolam Cmax: Bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige
Einzeldosis) Midosta 1.10 (0.95 - 1.28) Anwendung einer Einzeldosis Midazolam (CYP3A-Substrat)
urin (50 mg zweimal AUClast: 0.96 (0.86 mit mehreren Midostaurin-Dosen (50 mg zweimal täglich)
täglich) - 1.08) AUCinf: im Steady-State die AUCinf und AUClast von Midazolam um
0.97 (0.86 - 1.09) 3 % bzw. 4 % und erhöhte die Cmax um 10 % im Vergleich
(Kein relevanter zur Anwendung von Midazolam allein. Midostaurin hat
Einfluss auf CYP3A4- weder eine hemmende noch eine induzierende Wirkung auf
Substrate. Keine CYP3A-Substrate.
klinisch relevante
Interaktion)
Atemwegserkrankungen
Dextromethorphan Dextromethorphan Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige
(60 mg Einzeldosis) Cmax: 0.716 (0.589 Anwendung einer Einzeldosis Dextromethorphan
Midostaurin (100 mg - 0.871) AUClast: (CYP2D6-Substrat) mit einer Einzeldosis Midostaurin
Einzeldosis) 0.872 (0.711 - (100 mg) im Vergleich zur alleinigen Anwendung von
1.07) AUCinf: 0.869 Dextromethorphan zu keiner Erhöhung der
(0.711 - 1.06) Dextromethorphan-Exposition (13%ige Abnahme der AUC und
(Keine hemmende 28%ige Abnahme der Cmax). Midostaurin hat keine
Wirkung auf CYP2D6. hemmende Wirkung auf CYP2D6, und es ist
Keine klinisch unwahrscheinlich, dass klinisch relevante
relevante Interaktio Arzneimittelinteraktionen zwischen Midostaurin und
n) CYP2D6-Substraten auftreten.
Stoffwechsel und
Endokrinologie
Pioglitazon (30 mg Pioglitazon Cmax: Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige
Einzeldosis) Midosta 0.90 (0.78 - 1.03) Anwendung einer Einzeldosis Pioglitazon
urin (50 mg zweimal AUClast: 0.94 (0.87 (CYP2C8-Substrat) mit mehreren Midostaurin-Dosen (50 mg
täglich) - 1.00) AUCinf: zweimal täglich) im Steady-State zu keiner klinisch
0.94 (0.88 - 1.01) signifikanten Verringerung der Pioglitazon-Exposition
(Keine klinisch (6%ige Verringerung der AUCinf bzw. AUClast und 10%ige
relevante Interaktio Verringerung der Cmax) im Vergleich zur Anwendung von
n) Pioglitazon allein. Klinisch relevante
Arzneimittelinteraktionen zwischen Midostaurin und
CYP2C8-Substraten sind unwahrscheinlich.
Tabelle 6: Interaktionen zwischen Midostaurin und Substraten von Transportern
Wirkstoff nach Einfluss auf die Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
therapeutischem Konzentration von
Gebiet (Dosierungssc gleichzeitig angewen
hema) deten Arzneimitteln
GMR (90-%-Kl)(Möglic
her Interaktionsmech
anismus)
Kardiologie
Rosuvastatin (10 mg Rosuvastatin Cmax: Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige
Einzeldosis) Midosta 2.01 (1.73 - 2.32) Anwendung einer Einzeldosis Rosuvastatin
urin (100 mg Einzeld AUClast: 1.48 (1.33 (BCRP-Substrat) mit einer Einzeldosis Midostaurin (100
osis) - 1.64) AUCinf: mg) die AUCinf und die AUClast von Rosuvastatin um 37 %
1.37 (1.18 - 1.59) bzw. 48 %; die Cmax war etwa doppelt so hoch
(Leichte Hemmung (2,01-fach) im Vergleich zur Anwendung von Rosuvastatin
von BCRP) allein. Dies deutet darauf hin, dass Midostaurin eine
leicht hemmende Wirkung auf BCRP-Substrate hat.
Arzneimittel mit einer engen therapeutischen Breite,
die Substrate des Transporters BCRP sind, sollten bei
gleichzeitiger Anwendung mit Midostaurin mit Vorsicht
angewendet werden und erfordern möglicherweise eine
Dosisanpassung, um eine optimale Exposition zu
erreichen.
Digoxin (0.25 mg Digoxin Cmax: 1.20 Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige
Einzeldosis) Midosta (1.00 - 1.43) Anwendung einer Einzeldosis Digoxin (P-gp-Substrat) mit
urin (100 mg Einzeld AUClast: 1.21 (1.14 einer Einzeldosis Midostaurin (100 mg) die AUCinf und
osis) - 1.29) AUCinf: AUClast von Digoxin um 23 % bzw. 21 % und die Cmax um
1.23 (1.16 - 1.31) 20 % im Vergleich zur Anwendung von Digoxin allein.
(Keine klinisch Dies deutet darauf hin, dass Midostaurin eine geringe
relevante Interaktio hemmende Wirkung auf P-gp-Substrate hat. Klinisch
n) relevante Arzneimittelinteraktionen zwischen
Midostaurin und P-gp-Substraten sind unwahrscheinlich.
Tabelle 7: Interaktionen zwischen Midostaurin und oralen hormonellen Kontrazeptiva
Wirkstoff nach Einfluss auf die Konzentrati Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung
therapeutischem on von gleichzeitig
Gebiet (Dosierungssc angewendeten Arzneimitteln
hema) GMR (90-%-Kl)(Möglicher
Interaktionsmechanismus)
Frauengesundheit
Monophasisches Ethinylestradiol Cmax: 1.26 Es gab keine klinisch signifikanten
orales Kontrazeptivu (1.17 - 1.36) AUClast: 1.10 pharmakokinetischen Interaktionen zwischen
m: Ethinylestradiol (1.01 - 1.21) AUCinf: 1.07 Mehrfachdosen von Midostaurin (50 mg zweimal
(30 µg) + Levonorges (0.96 - 1.20) Levonorgestrel täglich) im Steady-State und oralen
trel (150 µg) Cmax: 1.19 (1.10 - 1.30) Kontrazeptiva, die Ethinylestradiol und
Midostaurin (50 mg AUClast: 1.42 (1.31 - 1.53) Levonorgestrel enthalten, bei gesunden Frauen.
zweimal täglich) AUCinf: 1.29 (1.19 - 1.41) Es ist daher nicht zu erwarten, dass die
(Keine klinisch relevante empfängnisverhütende Zuverlässigkeit dieser
Interaktion) Kombination durch die gleichzeitige Anwendung
von Midostaurin beeinträchtigt wird.
In vitro Daten
Basierend auf in vitro Daten haben Midostaurin und/oder seine beiden Metaboliten CGP62221 und CGP52421 das Potential zur Hemmung von CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5, P-gp, OATP1B1, OATP1B3 und BCRP sowie zur Induktion von CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2J2, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, UGT1A1 und MRP2.
Basierend auf in vitro Daten kann Midostaurin den bile salt export pump (BSEP) Transporter inhibieren, was zu einer erhöhten Lebertoxizität führen kann.
Da der Nettoeffekt in vivo nicht bekannt ist, sollen, basierend auf den oben erwähnten in vitro Ergebnissen, Arzneimittel mit einer geringen therapeutischen Breite, die Substrate dieser Enzyme (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 und CYP2J2) und/oder Transportersysteme (OATP1B1, OATP1B3, UGT1A1 und MRP2) sind, mit Vorsicht angewendet werden, wenn sie gleichzeitig mit Midostaurin verabreicht werden. Es kann sein, dass eine Dosisanpassung erforderlich ist, um die optimale Exposition zu erzielen (s. "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Interaktionen mit Nahrungsmitteln
Siehe Unterabschnitt Absorption in Sektion "Eigenschaften/Wirkungen" .
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