Unerwünschte WirkungenAML - Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Beurteilung der Sicherheit von Rydapt (50 mg zweimal täglich) bei Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML basiert auf einer randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Phase III-Studie. Insgesamt wurden 717 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, um sequenziell Rydapt bzw. Placebo (an den Tagen 8 bis 21) in Kombination mit Standard Induktions-Chemotherapie (Daunorubicin 60 mg/m2 an den Tagen 1 bis 3, Cytarabin 200 mg/m2 an den Tagen 1 bis 7) und Konsolidierungs-Chemotherapie (hochdosiertes Cytarabin 3 g/m2 an den Tagen 1, 3, 5) zu erhalten. Entsprechend der ursprünglichen Zuteilung zu den Gruppen wurde daraufhin eine kontinuierliche Erhaltungstherapie mit Rydapt oder Placebo für bis zu 12 Behandlungszyklen initiiert (28 Tagen/Zyklus). Insgesamt war die mediane Dauer der Exposition 42 Tage (Bereich 2 bis 576 Tage) für Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie versus 34 Tage (Bereich 1 bis 465 Tage) für Patienten im Behandlungsarm Placebo + Standard-Chemotherapie. Für die 205 Patienten (120 im Rydapt-Arm und 85 im Placebo-Arm), die eine Erhaltungstherapie verabreicht bekamen, war die mediane Dauer der Exposition während der Erhaltungstherapie in beiden Behandlungsarmen 11 Monate (16 bis 520 Tage für Patienten im Rydapt-Arm und 22 bis 381 Tage im Placebo-Arm).
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs, Auftreten ≥30 %) im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie waren febrile Neutropenie, Übelkeit, Dermatitis exfoliativa, Erbrechen, Kopfschmerzen, Petechien und Pyrexie. Die häufigsten Schweregrad 3/4 UAWs (Auftreten ≥10 %) waren febrile Neutropenie, Lymphopenie, Infektionen bedingt durch Medizingeräte, Dermatitis exfoliativa und Übelkeit.
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (UEs) traten bei 32.3 % der Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie auf versus 30.1 % im Behandlungsarm Placebo plus Standard-Chemotherapie. Das häufigste schwerwiegende UE bei Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie war febrile Neutropenie (16.2 %), diese trat mit ähnlicher Häufigkeit im Placebo-Arm auf (15.9 %).
Ein Abbruch der Behandlung bedingt durch jegliches unerwünschte Ereignis erfolgte bei 9.2 % der Patienten im Rydapt-Arm versus 6.2 % im Placebo-Arm. Das häufigste unerwünschte Ereignis Grad 3/4, das zum Abbruch im Rydapt-Arm führte, war Dermatitis exfoliativa (1.2 %).
Todesfälle traten in 4.3 % der Patienten im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie versus 6.3 % im Behandlungsarm Placebo plus Standard-Chemotherapie auf. Die häufigste Ursache für einen Todesfall im Behandlungsarm Rydapt plus Standard-Chemotherapie war Sepsis (1.2 %), sie trat mit ähnlicher Häufigkeit im Placebo-Arm auf (1.8 %).
In Tabelle 8 sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus der Phase-III-Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): "Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (< 1/10, ≥1/100), "gelegentlich" (< 1/100, ≥1/1'000), "selten" (< 1/1'000, > 1/10'000), "sehr selten" (< 1/10'000), "nicht bekannt" (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 8: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in der klinischen Studie zu AML berichtet wurden
Alle Schweregrade Schweregrade 3/4 Häufigkeitskategorie
Unerwünschte Arzneim Rydapt+ Chemon=2291% Placebo+ Chemon=2261 Rydapt+ Chemon=3451% Placebo+ Chemon=3351
ittelwirkungen % %
Infektionen und
parasitäre Erkrankun
gen
Infektionen bedingt 24 17.3 15.7 9.9 Sehr häufig
durch Medizingeräte
Infektion der 5.2 3.1 0.6 0.9 Häufig
oberen Atemwege
Neutropenische 0.9 0.4 3.5 0.3 Gelegentlich
Sepsis
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Verringertes Hämoglo 97.4 98.9 78.6 77.6 Sehr häufig
bin3
Verringerte absolute 86.7 88.1 85.8 86.9 Sehr häufig
Neurophilenzahl3
Febrile Neutropenie 83.4 80.5 83.5 83 Sehr häufig
Petechien 35.8 27 1.2 0.6 Sehr häufig
Lymphopenie2 16.6 18.6 20 22.7 Sehr häufig
Verlängerte aktivier 12.7 8.4 2.6 1.8 Sehr häufig
te partielle Thrombo
plastinzeit
Erkrankungen des
Immunsystems
Überempfindlichkeit 15.7 14.2 0.6 1.2 Sehr häufig
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Hypokaliämie3 61.7 60.9 13.9 14.3 Sehr häufig
Hyperglykämie 20.1 16.8 7 5.4 Sehr häufig
Hypernatriämie3 20 14.9 1.2 1.8 Sehr häufig
Hypercalcämie3 6.7 3.6 0.6 0.3 Häufig
Hyperurikämie 8.3 6.2 0.6 0.6 Häufig
Gewichtszunahme 6.6 3.1 0.6 0.3 Häufig
Psychiatrische
Erkrankungen
Schlaflosigkeit 12.2 8 0 0.3 Sehr häufig
Erkrankungen des
Nervensystems
Kopfschmerzen 45.9 38.1 2.6 3 Sehr häufig
Synkope 5.2 4.9 4.6 3 Häufig
Tremor 3.9 1.8 0 0 Häufig
Augenerkrankungen
Lidödem 3.1 0.4 0 0 Häufig
Herzerkrankungen
Elektrokardiogramm 19.7 16.8 5.8 5.4 Sehr häufig
QT verlängert3
Hypotonie 14.4 15 5.5 3 Sehr häufig
Sinustachykardie 9.6 8 1.2 0 Häufig
Hypertonie 7.9 5.8 2.3 0.9 Häufig
Perikarderguss 3.5 1.3 0.6 0 Häufig
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Epistaxis 27.5 23.5 2.6 0.6 Sehr häufig
Kehlkopfschmerzen 11.8 9.7 0.6 0.9 Sehr häufig
Pneumonitis3 11.4 12.8 4.9 6.6 Sehr häufig
Dyspnoe 10.9 12.4 5.5 3.9 Sehr häufig
Pleuraerguss 5.7 3.5 0.9 0.9 Häufig
Nasopharyngitis 8.7 6.6 0 0 Häufig
Akutes Atemnotsyndro 2.2 0.4 2.3 0.9 Häufig
m
Interstitielle - - - - Nicht bekannt
Lungenerkrankung*
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrak
ts
Übelkeit 83.4 70.4 5.8 10.1 Sehr häufig
Erbrechen 60.7 52.7 2.9 4.5 Sehr häufig
Stomatitis 21.8 14.2 3.5 2.7 Sehr häufig
Schmerzen im oberen 16.6 14.6 0 0.3 Sehr häufig
Bauchbereich
Hämorrhoiden 15.3 10.6 1.4 0 Sehr häufig
Anorektales Unbehage 7 4 0.9 0 Häufig
n
Bauchbeschwerden 3.5 0.9 0 0 Häufig
Leber- und Gallenerk
rankungen
Erhöhte Alanin-Amino 84.1 81.5 19.4 14.9 Sehr häufig
transferase (ALT)4
Erhöhte Aspartat-Ami 73.9 65.4 6.4 6.0 Sehr häufig
notransferase (AST)4
Erkrankungen der
Haut und des Unterha
utgewebes
Dermatitis exfoliati 61.6 60.6 13.6 7.5 Sehr häufig
va
Hyperhidrose 14.4 8 0 0 Sehr häufig
Trockene Haut 7 5.3 0 0 Häufig
Keratitis 6.6 4.9 0.3 0.6 Häufig
Akute febrile - - - - Nicht bekannt
neutrophile Dermatos
e (Sweet-Syndrom)*
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Rückenschmerzen 21.8 15.5 1.4 0.6 Sehr häufig
Arthralgie 14 8 0.3 0.3 Sehr häufig
Knochenschmerzen 9.6 9.7 1.4 0.3 Häufig
Schmerzen in einer 9.6 8.8 1.4 0.6 Häufig
Extremität
Nackenschmerzen 7.9 4 0.6 0 Häufig
Allgemeine Erkrankun
gen und Beschwerden
am Verabreichungsort
Pyrexie 34.5 35.4 3.2 2.7 Sehr häufig
Katheter-bedingte 3.5 1.3 2 1.8 Häufig
Thrombose
1 Für die Studienzen
tren in Nordamerika
wurden alle Schwereg
rade für 13 vorgegeb
ene unerwünschte
Ereignisse gesammelt
. Für alle weiteren
unerwünschten
Ereignisse wurden
nur die Schweregrade
3 und 4 gesammelt.
Deshalb sind UEs
aller Schweregrade
nur für Patienten
in nicht-nordamerika
nischen Prüfzentren
zusammengefasst;
die Schweregrade 3
und 4 hingegen sind
für Patienten in
allen Prüfzentren
zusammengefasst. 2
Eine vermehrte
Häufigkeit wurde
bei Rydapt in der
Phase der Erhaltungs
therapie beobachtet,
siehe nachstehenden
Abschnitt "Sicherhe
itsprofil in der
Phase der Erhaltungs
therapie" . 3 Diese
UAWs wurden während
der klinischen
Studie zur AML
beobachtet und nach
ihrer Identifizierun
g in der Postmarketi
ngphase integriert.
4 Häufigkeit basiert
auf Laborwerten *
Diese UAWs wurden
aus den Erfahrungen
mit Rydapt nach dem
Inverkehrbringen
durch Spontanbericht
e und Fällen in der
Literatur abgeleitet
. Häufigkeit "nicht
bekannt" bedeutet,
dass "die Häufigkeit
anhand der verfügba
ren Daten nicht
abgeschätzt werden
kann" .
Sicherheitsprofil in der Phase der Erhaltungstherapie
Tabelle 8 zeigt die Häufigkeit von UAWs über die ganze Studiendauer hinweg. Wird dagegen die Phase der Erhaltungstherapie (Monotherapie Rydapt oder Placebo) separat ausgewertet, so wurde ein Unterschied hinsichtlich der Art und dem Schweregrad von UAWs beobachtet. Die Häufigkeit von UAWs insgesamt war während der Phase der Erhaltungstherapie im Allgemeinen geringer. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen während der Phase der Erhaltungstherapie mit einem Unterschied von mindestens ≥5 % zwischen dem Rydapt- und Placebo-Arm waren: Übelkeit (46.4 % vs. 17.9 %), Hyperglykämie (20.2 % vs. 12.5 %), Erbrechen (19 % vs. 5.4 %) und Lymphopenie (16.7 % vs. 8.9 %).
Die am häufigsten berichteten hämatologischen Anomalien traten in der Induktions- und Konsolidierungsphase auf, wenn die Patienten Rydapt oder Placebo in Kombination mit Chemotherapie erhielten. Die am häufigsten berichteten hämatologischen Grad 3/4 Anomalien bei Patienten in der Phase der Erhaltungstherapie mit Rydapt waren eine verringerte absolute Neutrophilenzahl (20.8 % vs. 18.9 %) und Leukopenie (7.5 % vs. 5.9 %).
Insgesamt waren die in der Phase der Erhaltungstherapie berichteten UAWs von leichter bis mässiger Intensität und führten nur in sehr wenigen Fällen zum Abbruch der Behandlung (1.2% für den Rydapt-Arm und 0 % für den Placebo-Arm).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Bei AML-Patienten wurden in der Phase der Erhaltungstherapie geringfügige Übelkeit und Erbrechen beobachtet. Diese Ereignisse konnten mit unterstützenden prophylaktischen Arzneimitteln gut behandelt werden und führten nur bei 2 Patienten zum Abbruch der Behandlung, einer in jeder Behandlungsgruppe.
Fortgeschrittene SM - Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Rydapt (100 mg zweimal täglich) als Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittener SM wurde an 142 Patienten in zwei einarmigen offenen Multizenterstudien beurteilt. Die mediane Dauer der Rydapt-Exposition betrug 11.4 Monate (Bereich: 0 bis 81 Monate).
Die häufigsten UAWs (Häufigkeit ≥30 %) waren Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, peripheres Ödem und Müdigkeit. Die häufigsten Grad 3/4 UAEs (Häufigkeit ≥6 %) waren Müdigkeit, Sepsis, Pneumonie, febrile Neutropenie und Diarrhö. Die häufigsten nicht-hämatologischen Anomalien von Laborwerten (Häufigkeit ≥30 %) waren erhöhte Glucose, erhöhtes Gesamtbilirubin, erhöhte Lipase, erhöhte AST und erhöhte ALT, dagegen waren die häufigsten hämatologischen Anomalien von Laborwerten (Häufigkeit ≥25 %) verringerte absolute Lymphozytenzahl und verringerte absolute Neutrophilenzahl. Die häufigsten Schweregrad 3/4-Anomalien von Laborwerten (Häufigkeit ≥10 %) waren verringerte absolute Lymphozytenzahl, verringerte absolute Neutrophilenzahl und erhöhte Werte für Glucose und Lipase.
Änderungen der Dosis (Unterbrechung oder Anpassung) bedingt durch UAWs erfolgten bei 31 % der Patienten. Die häufigsten UAWs, die zu einer Änderung der Dosis führten (Häufigkeit ≥5 %), waren Übelkeit und Erbrechen.
Unerwünschte Ereignisse, die zu einem Abbruch der Behandlung führten, traten bei 23.9 % der Patienten auf. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zu einem Abbruch führten, betrafen den Gastrointestinaltrakt (5.6%).
Todesfälle wurden in 18.3 % der Patienten beobachtet. Die häufigsten Ursachen für Todesfälle waren die Progression der Erkrankung und Sepsis.
In Tabelle 9 sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen basierend auf gepoolten Daten aus zwei Studien an Patienten mit fortgeschrittener SM aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): "Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (< 1/10, ≥1/100), "gelegentlich" (< 1/100, ≥1/1'000), "selten" (< 1/1'000, > 1/10'000), "sehr selten" (< 1/10'000), "nicht bekannt" (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 9: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus Studien an Patienten mit fortgeschrittener SM
Rydapt (100 mg
zweimal täglich)N=14
2
Unerwünschte Arzneim Alle Schweregrade, Grad 3% Grad 4% Häufigkeitskategorie
ittelwirkungen in %
Infektionen und
parasitäre Erkrankun
gen
Harnwegsinfektion 13 2.1 0.7 Sehr häufig
Infektion der 11 1.4 0 Sehr häufig
oberen Atemwege
Pneumonie 8.5 7.0 0 Häufig
Sepsis 7.7 2.1 5.6 Häufig
Bronchitis 5.6 0 0 Häufig
Herpes simplex 4.9 0 0 Häufig
labialis
Zystitis 4.2 0 0 Häufig
Sinusitis 4.2 0.7 0 Häufig
Erysipel 3.5 1.4 0 Häufig
Herpes zoster 3.5 0.7 0 Häufig
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Absolute Lymphozyten 73.2 38.7 7 Sehr häufig
zahl verringert1
Absolute Neutrophile 58.5 15.5 11.3 Sehr häufig
nzahl verringert1
Febrile Neutropenie 7.7 6.3 0.7 Häufig
Erkrankungen des
Immunsystems
Überempfindlichkeit 2.1 0 0 Häufig
Anaphylaktischer 0.7 0 0.7 Gelegentlich
Schock
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Erhöhte Glucose*1 93.7 18.3 0.7 Sehr häufig
Gewichtszunahme 5.6 2.8 0 Häufig
Erkrankungen des
Nervensystems
Kopfschmerzen 26 1.4 0 Sehr häufig
Schwindelgefühl 13 0 0 Sehr häufig
Störungen der 7 0 0 Häufig
Aufmerksamkeit
Tremor 6.3 0 0 Häufig
Erkrankungen des
Ohrs und des Labyrin
ths
Vertigo 4.9 0 0 Häufig
Gefässerkrankungen
Hypotonie 9.2 2.1 0 Häufig
Hämatom 6.3 0.7 0 Häufig
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Dyspnoe 18 4.2 1.4 Sehr häufig
Husten 16 0.7 0 Sehr häufig
Pleuraerguss 13 4.2 0 Sehr häufig
Epistaxis 12 2.1 0.7 Sehr häufig
Oropharyngealschmerz 4.2 0 0 Häufig
Interstitielle 1.4 0 0 Häufig
Lungenerkrankung2
Pneumonitis2 0.7 0 0 Gelegentlich
Herzerkrankungen
Elektrokardiogramm 10.6 0.7 0 Sehr häufig
QT verlängert2
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrak
ts
Übelkeit 82 4.9 0.7 Sehr häufig
Erbrechen 68 4.9 0.7 Sehr häufig
Diarrhö 51 6.3 0 Sehr häufig
Lipase erhöht1 39.4 14.8 2.8 Sehr häufig
Verstopfung 29 0.7 0 Sehr häufig
Amylase erhöht1 20.4 4.2 2.8 Sehr häufig
Dyspepsie 5.6 0 0 Häufig
Gastrointestinalblut 4.2 2.8 0.7 Häufig
ung
Leber- und Gallenerk
rankungen
Gesamtbilirubin 40.1 4.9 0 Sehr häufig
erhöht1
Erhöhte Aspartat-Ami 33.8 2.1 0.7 Sehr häufig
notransferase (AST)
1
Erhöhte Alanin-Amino 33.1 3.5 0 Sehr häufig
transferase (ALT) 1
Allgemeine Erkrankun
gen und Beschwerden
am Verabreichungsort
Peripheres Ödem 35 3.5 0 Sehr häufig
Fatigue 31 7.0 1.4 Sehr häufig
Pyrexie 27 4.2 0 Sehr häufig
Asthenie 4.9 0 0.7 Häufig
Schüttelfrost 4.9 0 0 Häufig
Ödem 4.2 0.7 0 Häufig
Verletzung, Vergiftu
ng und durch Eingrif
fe bedingte Komplika
tionen
Quetschung 6.3 0 0 Häufig
Sturz 4.2 0.7 0 Häufig
*Nicht nüchtern 1
Häufigkeit basiert
auf Laborwerten 2
Diese UAWs wurden
während der Studien
an Patienten mit
fortgeschrittener
SM beobachtet und
nach ihrer Identifiz
ierung in der
Postmarketingphase
integriert.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Bei der Patientenpopulation in den Studien zu fortgeschrittener SM erfolgte bei 17 Patienten (12 %) eine Dosisanpassung oder ein Abbruch der Behandlung wegen Übelkeit, bei 13 (9.2 %) wegen Erbrechen und bei 7 (4.9 %) wegen Diarrhö. Die Zahl der Abbrüche der Behandlung war gering, mit 2 (1.4 %) Patienten wegen Übelkeit, 3 (2.1 %) Patienten wegen Erbrechen und 1 (0.7 %) Patient wegen Diarrhö. Die meisten dieser Ereignisse traten in den ersten 6 Monaten der Behandlung auf und wurden mit unterstützenden prophylaktischen Arzneimitteln gut beherrscht.
Kardiale Elektrophysiologie
Das Potential zur QT-Verlängerung wurde in einer speziell dafür vorgesehenen QT-Studie in 192 gesunden Probanden und weiter in einer Phase 2 Studie in 116 ASM Patienten untersucht. Es wurde keine klinisch signifikante Verlängerung von QT durch Midostaurin, oder CGP62221 festgestellt.
Pädiatrische Population
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rydapt bei pädiatrischen Patienten (0 bis unter 18 Jahren) wurden noch nicht belegt (s. "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). In einer Phase II-Studie wurde Midostaurin in Kombination mit einer Chemotherapie bei pädiatrischen Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-mutierter AML untersucht. Von den drei in die Studie aufgenommenen Patienten mit FLT3-mutierter AML erfuhren zwei Patienten (10 und 14 Jahre alt) nach dem zweiten Induktionszyklus mit Midostaurin (zweimal täglich 30 mg/m2) in Kombination mit Chemotherapie (Cytarabin 2 g/m2/Tag, Tag 1 bis 5; Fludarabin 30 mg/m2/Tag, Tag 1 bis 5 und Idarubicin 12 mg/m2/Tag, Tag 2, 4 und 6) dosislimitierende Toxizitäten (DLTs). Beide Patienten zeigten eine deutlich verlängerte hämatologische Erholungsphase (d.h. eine verlängerte Thrombozytopenie vom Grad 4, die beim ersten Patienten 44 Tage und beim zweiten Patienten 51 Tage andauerte, und eine Neutropenie vom Grad 4, die beim zweiten Patienten 46 Tage andauerte). Im ersten Induktionszyklus erhielten beide Patienten Midostaurin in Kombination mit Cytarabin, Etoposid und Idarubicin.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
|
