Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Encorafenib (450 mg oral einmal täglich) in Kombination mit Binimetinib (45 mg oral zweimal täglich) wurde an 274 Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation (im Weiteren als gepoolte Combo-450-mg-Population bezeichnet) in zwei Phase-II-Studien (CMEK162X2110 und CLG818X2109) und einer Phase-III-Studie (CMEK162B2301) beurteilt.
In der empfohlenen Dosis (n = 274) waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥25%) bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom unter Encorafenib in Kombination mit Binimetinib: Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Ablösung des retinalen Pigmentepithels, Abdominalschmerz, Arthralgie, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, und Muskelerkrankung/Myalgie.
Die Sicherheit von Encorafenib (300 mg oral einmal täglich) in Kombination mit Cetuximab (Dosierung gemäss Fachinformation; 400 mg/m2 Anfangsdosis, dann 250 mg/m2 einmal wöchentlich) wurde in 216 Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom mit einer BRAF-V600E-Mutation auf Grundlage der Phase-III-Studie ARRAY-818-302 untersucht. Die in dieser Population am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥25%) waren Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, akneiforme Dermatitis, Abdominalschmerzen, Arthralgie/muskuloskelettale Schmerzen, verminderter Appetit, Hautausschlag und Erbrechen.
Die Rate der Behandlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen betrug 1,9% bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden.
Tabellarische Auflistung unerwünschter Wirkungen
Unerwünschte Wirkungen sind unten nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt.
Die Klassifizierung der Häufigkeit beruht auf folgender Konvention:
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000). Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

* Zusammengesetzte Begriffe, die mehr als einen bevorzugten Begriff (preferred term) enthielten
a einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf: Keratoakanthom und Plattenepithelkarzinom
b einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf: Urtikaria, Angioödem, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Überempfindlichkeit, Hypersensitivitätsvaskulitis und anaphylaktische Reaktion
c Beinhaltet: Erkrankung des Fazialisnerven, Gesichtslähmung und Lähmung des Fazialisnerven
d Beinhaltet: linksventrikuläre Dysfunktion, Auswurffraktion vermindert, Herzinsuffizienz, abnormale Auswurffraktion
e Beinhaltet: Blutungen an verschiedenen Stellen, u. a.: Rektalblutung, Hirnblutung, Gastrointestinalblutung und Hämaturie
f einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf: Lungenembolie, tiefe Beinvenenthrombose, Embolie, Thrombophlebitis, oberflächliche Thrombophlebitis und Thrombose
g Beinhaltet: Kolitis, ulzerative Kolitis, Enterokolitis und Proktitis
h Beinhaltet: Myalgie, Muskelschwäche, Muskelkrampf, Muskelverletzung, Myopathie und Myositis
i einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf: Flüssigkeitsretention, peripheres Ödem und lokalisiertes Ödem
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Plattenepithelkarzinom der Haut (cuSCC)
Melanom
In der gepoolten Combo-450mg-Population trat cuSCC einschliesslich Keratoakanthom bei 3,3% der Patienten (9/274) auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten cuSCC-Ereignisses (alle Grade) betrug 6,5 Monaten (Spanne: 1,0 bis 22,8 Monate).
Kolorektalkarzinom
Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, wurde bei 1,4% (3/216) der Patienten ein cuSCC einschliesslich Keratoakanthom beobachtet. Die Zeit bis zum Auftreten des ersten cuSCC- Ereignisses (alle Grade) betrug bei diesen 3 Patienten 0,5, 0,6 und 3,6 Monate.
Neues primäres Melanom
Kolorektalkarzinom
Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, traten neue primäre Melanome bei 1,9% (4/216) der Patienten auf und wurden bei 0,9% (2/216) als Grad 2 und bei 0,9% (2/216) als Grad 3 eingestuft.
Die Augen betreffende Ereignisse
Melanom
In der gepoolten Combo-450mg-Population trat bei 29,6% der Patienten (81/274) eine Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) auf. Die RPED wurde bei 21,2% (58/274) der Patienten mit Grad 1 (asymptomatisch), bei 6,6% (18/274) mit Grad 2 und bei 1,8% (5/274) mit Grad 3 angegeben. Die meisten dieser Ereignisse wurden als Retinopathie (9,5%, 26/274), Netzhautablösung (6,6%, 18/274), subretinale Flüssigkeit (6,2%, 17/274), Makulaödem (5,1%, 14/274) und Chorioretinopathie (3,3%, 9/274) beschrieben und führten bei 4,7% der Patienten (13/274) zu einer Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen. Generell war die RPED reversibel. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten RPED-Ereignisses (alle Grade) betrug 1,5 Monate (Spanne: 0,03 bis 17,5 Monate).
Uveitis wurde bei 4,4% der Patienten (12/274) beschrieben und bei 0,4% (1/274) mit Grad 1, bei 3,6% (10/274) mit Grad 2 und bei 0,4% (1/274) mit Grad 3 angegeben. Eine Sehstörung einschliesslich verschwommenem Sehen und verminderter Sehschärfe trat bei 21,5% der Patienten (59/274) auf. Uveitis und Sehstörungen waren im Allgemeinen reversibel.
Linksventrikuläre Dysfunktion (LVD)
Melanom
In der gepoolten Combo-450mg-Population trat bei 8,4% der Melanom-Patienten (23/274) eine LVD auf. Ereignisse vom Grad 3 traten bei 1,1% der Patienten (3/274) auf. Bei 6,6% der Patienten (18/274) führte eine LVD zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisreduktionen; bei 0,4% (1/274) führte eine LVD zum Absetzen der Behandlung.
Bei Patienten, bei denen die LVEF unter 50% sank, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der LVD (alle Grade) 4,4 Monate (Spanne: 0,03 bis 21,3 Monate). Der mittlere LVEF-Wert sank in der gepoolten Combo-450-mg-Population um 5,9% (von durchschnittlich 63,9% zu Baseline auf 58,1%). Generell war die LVD nach einer Dosisreduktion bzw. Unterbrechung der Behandlung reversibel.
Blutungen
Melanom
In der gepoolten Combo-450mg-Population wurden bei 17,9% der Patienten (49/274) Blutungsereignisse verzeichnet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1 oder 2 (14,6%) und 3,3% mit Grad 3 oder 4 angegeben. Bei wenigen Patienten (0,7% oder 2/274) war eine Unterbrechung der Behandlung bzw. eine Dosisreduktion erforderlich. Bei 1,1% der Patienten (3/274) führten Blutungsereignisse zum Absetzen der Behandlung. Die häufigsten Blutungsereignisse waren Hämaturie bei 3,3% der Patienten (9/274), Rektalblutung bei 2,9% (8/274), und Blutstuhl bei 2,9% (8/274). Zu einer letalen Blutung aus einem Magengeschwür mit Multiorganversagen als begleitender Todesursache kam es bei einem Patienten. Zu einer Hirnblutung kam es bei 1,5% der Patienten (4/274), mit letalem Ausgang bei 3 Patienten; die zuletzt genannten Ereignisse traten bei Vorliegen von neuen oder progredienten Hirnmetastasen auf.
Kolorektalkarzinom
Blutungsereignisse wurden bei 21,3% (46/216) der mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelten Patienten beobachtet; bei 1,4% (3/216) der Patienten entsprachen die Ereignisse Grad 3, und es wurde ein tödlicher Fall gemeldet. Bei 1,9% (4/216) der Patienten wurde eine Unterbrechung der Behandlung bzw. eine Dosisreduktion erforderlich. Blutungsereignisse führten bei einem Patienten (0,5%) zum Absetzen der Behandlung.
Die häufigsten Blutungsereignisse waren Epistaxis bei 6,9% (15/216) der Patienten, Hämatochezie bei 2,8% (6/216), Rektalblutungen bei 2,8% (6/216) und Hämaturie bei 2,8% (6/216).
Hypertonie
Melanom
Bei 11,7% der Melanom-Patienten (32/274) unter Combo 450 mg wurden unerwünschte Ereignisse gemeldet, die mit einem erstmaligen Blutdruckanstieg oder der Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie in Zusammenhang standen. Die Hypertonie-bedingten unerwünschten Ereignisse, einschliesslich hypertensiver Krise (0,4% [1/274]), wurden bei 5,5% der Patienten (15/274) mit Grad 3 angegeben. Hypertonie führte bei 2,9% der Patienten zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung. Bei 8,4% der Patienten (22/274) erforderten Hypertonie-bedingte Nebenwirkungen eine zusätzliche Therapie.
Venöse Thromboembolie (VTE)
Melanom
Unter Combo 450 trat eine VTE bei 4,7% der Melanom-Patienten (13/274) auf; darunter waren 2,2% (6/274), die eine Lungenembolie entwickelten. In der gepoolten Combo-450mg-Population wurde VTE bei 3,6% der Patienten (10/274) mit Grad 1 oder 2 und bei 1,1% (3/274) mit Grad 3 oder 4 angegeben. Eine VTE führte bei 1,1% der Patienten (3/274) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen und 4,7% (13/274) benötigten eine zusätzliche Therapie.
Pankreatitis
Melanom
In der gepoolten Combo-450mg-Population wurde über eine meist asymptomatische Erhöhung der Pankreasenzyme berichtet. Bei 3,3% der Patienten (9/274) bzw. 5,1% (14/274) wurde eine Erhöhung der Amylase- und Lipase-Werte festgestellt. Pankreatitis-bedingte unerwünschte Ereignisse wurden bei 0,7% der Patienten (2/274) beschrieben. Bei beiden Patienten traten Ereignisse vom Grad 3 auf. Pankreatitis führte bei 0,4% der Patienten (1/274) zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung.
Kolorektalkarzinom
In der Population, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurde, trat bei einem Patienten (0,5%) Pankreatitis Grad 3 mit Lipase- und Amylase-Erhöhungen auf; dies führte zu einer Behandlungsunterbrechung.
Dermatologische Reaktionen
Hautausschlag
Melanom
In der gepoolten Combo-450mg-Population trat Hautausschlag bei 19,7% der Patienten (54/274) auf. Die meisten Ereignisse waren leichter Natur; bei 0,7% der Patienten (2/274) wurde Grad 3 oder 4 angegeben. Bei 0,4% der Patienten (1/274) führte Hautausschlag zum Absetzen der Behandlung und bei 1,1% (3/274) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. Dosisanpassung.
Kolorektalkarzinom
Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, trat bei 30,6% (66/216) der Patienten ein Hautausschlag auf. Die meisten Ereignisse hatten eine milde Ausprägung, bei 0,5% (1/216) der Patienten wurde Grad 3 angegeben. Der Hautausschlag führte bei bei 0,5% (1/216) der Patienten zur Unterbrechung der Behandlung.
Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPES)
Melanom
In der gepoolten Combo-450mg-Population trat bei 6,2% der Patienten (17/274) ein PPES auf. Alle PPES-bedingten unerwünschten Ereignisse wurden mit Grad 1 (3,3%) oder Grad 2 (2,9%) angegeben. Bei 1,1% der Patienten (3/274) wurde die Behandlung unterbrochen bzw. eine Dosisanpassung durchgeführt.
Kolorektalkarzinom
In der Population, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurde, wurde bei 5,1% (11/216) der Patienten ein PPES berichtet. Die meisten PPES Ereignisse wurden mit Grad 1 angegeben: 3,7% (8/216). Ereignisse des Grades 2 wurden bei 0,9% (2/216) und des Grades 3 bei 0,5% (1/216) der Patienten berichtet. Unterbrechungen der Behandlung, Dosisanpassung oder ein Absetzen der Behandlung war nicht erforderlich.
Akneiforme Dermatitis
Melanom
Unter Combo 450 trat akneiforme Dermatitis bei 4,4% (12/274) der Patienten auf; diese Ereignisse wurden mit Grad 1 und 2 angegeben und keines führte zum Abbruch der Behandlung. Bei 0,7% (2/274) der Patienten erfolgte eine Dosisanpassung.
Kolorektalkarzinom
Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, trat akneiforme Dermatitis bei 33,3% (72/216) der Patienten auf und wies meist einen Grad 1 [25,5% (55/216)] oder Grad 2 [6,9% (15/216)] auf. Eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung wurde bei 2,3% (5/216) der Patienten berichtet. Ein Absetzen der Behandlung war nicht erforderlich. Die akneiforme Dermatitis war bei 71% (51/72) der Patienten reversibel.
Photosensitivität
Melanom
In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 4,0% (11/274) der Patienten eine Photosensitivität beobachtet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1 bis 2 angegeben, wobei Grad 3 bei 0,4% (1/274) der Patienten berichtet wurde und keines der Ereignisse zum Absetzen der Behandlung führte. Bei 0,4% (1/274) der Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung oder bzw. einer Dosisanpassung berichtet.
Gesichtslähmung
Melanom
In der gepoolten Combo-450-mg-Population traten bei 0,7% (2/274) der Patienten Gesichtslähmungen auf, einschliesslich Grad 3 bei 0,4% (1/274). Die Ereignisse waren reversibel und keines der Ereignisse führte zum Abbruch der Behandlung. Bei 0,4% (1/274) der Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung bzw. einer Dosisanpassung berichtet.
Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CK) im Blut/Rhabdomyolyse
Melanom
In der gepoolten Combo-450mg-Population wurde bei 27,0% der Melanom-Patienten (74/274) eine zumeist leichte, asymptomatische Erhöhung der CK im Blut beschrieben. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse Grad 3 oder 4 betrug 5,8% (16/274). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses betrug 2,7 Monate (Spanne: 0,5 bis 17,5 Monate).
Eine Rhabdomyolyse trat bei 0,4% der Melanom-Patienten (1/274) auf, die Encorafenib in Kombination mit Binimetinib erhielten. Bei diesem Patienten wurde gleichzeitig eine symptomatische Erhöhung der CK (Grad 4) beobachtet.
Nierenfunktionsstörung
Melanom
In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 6,2% (17/274) der Patienten ein Anstieg des Kreatininspiegels im Blut, zumeist Grad 1, festgestellt. Die Häufigkeit von Grad 3 - 4 Anstiegen betrug 0,7% (2/274). Nierenversagen einschliesslich akuter Nierenschädigung und Niereninsuffizienz wurde bei 3,3% der Patienten (9/274) beschrieben, die Encorafenib und Binimetinib erhielten; Grad 3 oder 4 Ereignisse zeigten sich bei 2,2% der Patienten (6/274). Die Fälle von Nierenversagen im Combo-450mg-Arm waren generell mit Erbrechen und Dehydratation assoziiert, obwohl in einigen Fällen u.a. Diabetes, Hypertonie und Rhabdomyolyse als weitere Zusatzfaktoren vorlagen. Das Nierenversagen war generell nach Unterbrechung der Behandlung, Rehydratation und Anwendung anderer, allgemein unterstützender Massnahmen reversibel.
Kolorektalkarzinom
Bei 2,8% (6/216) der Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, wurde ein Anstieg des Kreatininspiegels im Blut festgestellt. Mit Ausnahme eines Grad-4-Ereignisses waren alle Ereignisse leicht ausgeprägt. Ereignisse mit Nierenversagen wiesen Grad 3 oder 4 auf und wurden bei 1,9% (4/216) der Patienten als akute Nierenschädigung und bei 0,5% (1/216) als Nierenversagen gemeldet.
Abnormale Leberwerte
Melanom
In der gepoolten Combo-450-mg-Population kam es insgesamt bei 15,7% (43/274) der Patienten zu einer Erhöhung der Transaminasen, davon 5,5% (15/274) mit Grad 3-4. Zu einem Anstieg der Gamma-Glutamyl-Transferase kam es bei 14,6% (40/274) der Patienten, davon 8,4% (23/274) mit Grad 3-4.
Kolorektalkarzinom
Bei den mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelten Patienten betrug die Häufigkeit erhöhter Transaminasewerte 8,8% (19/216), mit Grad 3 bei 1,4% (3/216) der Patienten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Melanom
In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 38,0% (104/274) der Patienten eine Diarrhoe festgestellt. Bei 3,3% (9/274) dieser Patienten zeigte sich ein Grad 3 bis 4 Ereignis. Bei 0,4% der Patienten führte die Diarrhoe zum Behandlungsabbruch, bei 4,4% zu einer Behandlungsunterbrechung oder einer Dosisanpassung. Obstipation trat bei 24,1% (66/274) der Patienten auf und wurde mit Grad 1 oder 2 angegeben. Abdominalschmerzen wurden bei 27,4% (75/274) der Patienten beobachtet. Bei 2,6% (7/274) zeigte sich ein Grad 3 Ereignis. Übelkeit trat bei 41,6% (114/274) der Patienten auf und wurde bei 2,6% (7/274) mit Grad 3 oder 4 eingestuft. Erbrechen trat bei 28,1% (77/274) der Patienten auf und wurde bei 2,2% (6/274) mit Grad 3 oder 4 eingestuft.
Kolorektalkarzinom
Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, wurde bei 38,4% (83/216) der Patienten Diarrhoe beobachtet. Bei 2,8% (6/216) dieser Patienten zeigte sich ein Grad 3-4 Ereignis. Diarrhoe führte bei 0,5% (1/216) der Patienten zum Behandlungsabbruch und bei 3,7% (8/216) der Patienten zu einer Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung.
Abdominalschmerzen wurden bei 36,6% (79/216) der Patienten berichtet. Bei 5,1% (11/216) dieser Patienten zeigte sich ein Grad 3 Ereignis. Übelkeit trat bei 38,0% (82/216) der Patienten auf und wurde bei 0,5% (1/216) der Patienten als Grad 3 eingestuft. Erbrechen trat bei 27,3% (59/216) der Patienten auf, wobei Grad 3 bei 1,4% (3/216) der Patienten berichtet wurde. Obstipation trat bei 18,1% (39/216) der Patienten auf und wurde mit Grad 1 oder 2 angegeben.
Anämie
Melanom
In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 19,7% (54/274) der Patienten eine Anämie festgestellt; 4,7% (13/274) der Patienten hatten ein Grad 3 oder 4 Ereignis. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund einer Anämie ab; bei 1,5% (4/274) wurde eine Behandlungsunterbrechung bzw. eine Dosisanpassung erforderlich.
Kopfschmerzen
Melanom
In der gepoolten Combo-450-mg-Population traten Kopfschmerzen bei 21,5% (59/274) der Patienten auf, einschliesslich Grad 3 bei 1,5% (4/274).
Kolorektalkarzinom
Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, traten bei 20,4% (44/216) der Patienten Kopfschmerzen auf und entsprachen Grad 1 oder 2.
Fatigue
Melanom
In der gepoolten Combo-450-mg-Population trat bei 43,8% (120/274) der Patienten eine Fatigue auf, 2,9% (8/274) der Patienten zeigte ein Grad 3 Ereignis.
Kolorektalkarzinom
Bei Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab behandelt wurden, trat Fatigue bei 56,9% (123/216) der Patienten auf, einschliesslich Grad 3 bei 7,9% (17/216) der Patienten.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Melanom
In der Patientenpopulation (n = 274), die mit der Combo 450 behandelt wurde, waren 194 Patienten (70,8%) jünger als 65 Jahre, 65 Patienten (23,7%) waren 65-74 Jahre alt und 15 Patienten (5,5%) waren älter als 75 Jahre. Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden zwischen älteren (≥65) und jüngeren Patienten insgesamt keine Unterschiede festgestellt.
Kolorektalkarzinom
Unter den Patienten, die mit Encorafenib 300 mg in Kombination mit Cetuximab (n=216) behandelt wurden, waren 134 Patienten (62%) < 65 Jahre alt, 62 Patienten (28,7%) waren 65-74 Jahre alt und 20 Patienten (9,3%) waren ≥75 Jahre alt. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse, die mit grösserer Häufigkeit bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren im Vergleich zu Patienten im Alter von < 65 Jahren berichtet wurden, waren Anämie, Asthenie, verminderter Appetit, und Dyspnoe.
Sowohl bei der Melanom- als auch bei Kolorektalkarzinom-Populationen konnten, aufgrund der sehr geringen Anzahl behandelter Patienten in der Altersuntergruppe ≥75 Jahren, keine Unterschiede in der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse im Vergleich zu Patienten < 75 Jahren festgestellt werden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.