Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L01EX14
Wirkungsmechanismus
Entrectinib ist ein starker Inhibitor der Rezeptortyrosinkinasen TRKA, TRKB und TRKC (codiert von den Genen für die neurotrophen Tyrosinrezeptorkinasen [NTRK] NTRK1, NTRK2 bzw. NTRK3), der Tyrosinproteinkinase ROS (ROS1; codiert vom ROS1-Gen), einem Protoonkogen, und der anaplastischen Lymphomkinase (ALK; codiert vom ALK-Gen). Der aktive Hauptmetabolit von Entrectinib M5 wies eine ähnliche Potenz und Aktivität in vitro auf.
Fusionsproteine, die TRK-, ROS1- oder ALK-Kinase-Domänen enthalten, verstärken das Tumor fördernde Potenzial durch Hyperaktivierung nachgeordneter Signalwege, was zu einer ungehinderten Zellproliferation führt. Entrectinib hemmt die TRK-Kinasen sowie ROS1 und ALK stark, was zur Hemmung von nachgeordneten Signalwegen und der Zellproliferation und zur Induktion von Tumorzellapoptose führt. Entrectinib wirkt stark hemmend auf Krebszelllinien, welche NTRK-, ROS1- oder ALK-Fusionsgene enthalten, unabhängig vom Tumortyp. Entrectinib ist in Modellen mit NTRK- und ROS1-Fusion-gesteuerten Tumoren antitumoral wirksam und bewirkt bei mehreren Tumorarten eine Tumorregression, beispielsweise bei Sarkom, Kopf-Hals-Karzinom, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC), Kolorektalkarzinom (CRC), akuter myeloischer Leukämie (AML) und Gliom.
Entrectinib ist ein Molekül, welches ins zentrale Nervensystem gelangt und für das bei mehreren Tierarten (Maus, Ratte und Hund) Verhältnisse der Gehirn- zur Plasmakonzentration von 0,4-2,2 festgestellt wurden. Es hat in drei Modellen für TRKA-gesteuerte intrakranielle Tumoren und in einem Modell für ALKgesteuerte intrakranielle Tumoren starke antitumorale Aktivität bewiesen. Diese Daten korrelieren mit der Dosierung von Entrectinib, welche zu einer ausreichend hohen Gehirnexposition führt, um im Steady-State und bei einer klinisch relevanten systemischen Exposition zielgerichtete pharmakologische Aktivität erreichen.
Klinische Wirksamkeit
NTRK-Fusion-positive solide Tumore
Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten
Die Wirksamkeit von Rozlytrek bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit NTRK-Fusion-positiven soliden Tumoren wurde durch Kombinieren der Ergebnisse aus 3 einarmigen, unverblindeten klinischen Studien (ALKA, STARTRK-1 und STARTRK-2) und aus einer offenen klinischen Studie mit mehreren Kohorten (TAPISTRY) bewertet.
Bei der Studie ALKA handelte es sich um eine einarmige unverblindete Phase-I-Studie zur Bestimmung der maximalen verträglichen Dosis, bei Patienten ≥18 Jahren mit soliden Tumoren mit molekularen Veränderungen von NTRK1/2/3, ROS1 oder ALK. Bei der Studie STARTRK-1 handelte es sich um eine multizentrische einarmige, unverblindete Phase-I-Studie bei Patienten ≥18 Jahren mit soliden Tumoren mit molekularen Veränderungen in Bezug auf NTRK1/2/3, ROS1 oder ALK. Die Studie umfasste ein Dosiseskalationssegment und ein Dosisexpansionssegment. Im Dosisexpansionssegment erhielten die Patienten in wiederholten 4-Wochen-Zyklen täglich 600 mg Rozlytrek. Das Hauptziel bestand in der Bewertung der empfohlenen Dosis für die Prüfphase 2. Bei der Studie STARTRK-2 handelte es sich um eine multizentrische, internationale, einarmige Basket-Studie der Phase II bei Patienten mit soliden Tumoren mit NTRK1/2/3-, ROS1- oder ALK-Gen-Rearrangements (Gen-Fusionen). Die Patienten erhielten einmal täglich 600 mg Rozlytrek in 4-wöchigen Zyklen.
Bei der Studie TAPISTRY handelt es sich um eine multizentrische, offene Phase-II-Studie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit gezielter Therapien oder einer Immuntherapie bei Patienten mit nicht resezierbaren, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren mit spezifischen onkogenen genomischen Veränderungen, einschliesslich NTRK-Fusion-positiver oder ROS1-Fusion-positiver Tumoren. Die Patienten erhielten Dosen von 20 mg bis 600 mg einmal täglich in 4-wöchigen Zyklen.
Die primären Endpunkte für die Wirksamkeit in den integrierten Analysen waren die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) und die Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR), die anhand einer verblindeten, unabhängigen Überprüfung durch eine zentrale Stelle (Blinded Independent Central Review, BICR) nach den Kriterien zur Bewertung des Ansprechens solider Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST), v1.1 bewertet wurden. Relevanter sekundärer Endpunkt für die Wirksamkeit war die intrakranielle (IC) ORR, bei Patienten mit ZNS-Metastasen bei Studieneinschluss (nach RECIST v1.1 durch BICR).
Die hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbare Analysegruppe umfasste insgesamt 242 erwachsene Patienten mit bestätigtem NTRK-Fusion-positiven Tumoren, die mit Rozlytrek behandelt wurden, keine Vorbehandlung mit einem TRK-Inhibitor erhalten hatten, bei denen die Erkrankung zum Studienbeginn messbar war (per Prüfarztbeurteilung) und die ab der ersten Tumorbeurteilung nach Behandlungsbeginn ≥12 Monate nachbeobachtet wurden. Der NTRK-Fusion-positive Status wurde anhand eines validierten molekularbiologischen Tests auf Nukleinsäurebasis festgestellt, der vor der Aufnahme in die Studie in einem CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)-zertifizierten oder entsprechend akkreditierten Labor durchgeführt wurde.
Die demographischen und krankheitsspezifischen Charakteristika der hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Patientengruppe waren: 47,5 % Männer, Durchschnittsalter 58 Jahre (Bereich: 19 bis 92 Jahre), 49,4 % Weisse, 36,5 % Asiaten, 3,3 % mit hispanischer Abstammung oder Latinos und 61,9 % lebenslange Nichtraucher. Der ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performancestatus zum Studienbeginn betrug 0 (42,1 %), 1 (50 %) oder 2 (7,9 %). Die meisten Patienten (95,5 %) wiesen Metastasen auf [die häufigsten Stellen waren Lunge (62,8 %), Lymphknoten (49,2 %), Leber (33,1 %), Knochen (31,0 %) und Gehirn (16,5 %)], bei 4,5 % der Patienten war die Erkrankung lokal fortgeschritten. Aufgrund ihres Krebsleidens wurden 76.9 % der Patienten operiert und 52,5 % hatten eine Strahlentherapie erhalten. 71,5 % der Patienten hatten vorgängig eine systemische Therapie, einschliesslich von Chemotherapie, gegen ihre Tumorerkrankung erhalten (61,6 %). 35,1 % der Patienten hatten vorgängig keine systemischen Therapien erhalten. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug insgesamt 35,1 Monate.
Von 242 Patienten waren 152 Responder mit einer ORR von 62,8 % (95-%-KI 56,4; 68,9), davon war bei 16,9 % ein vollständiges und bei 45,9 % ein teilweises Ansprechen zu beobachten. Von den 152 Respondern trat bei 56,6 % (n = 86) der Patienten ein Ereignis auf, die mediane Dauer des Ansprechens betrug dabei 22 Monate (95-%-KI 16,6;30,4). Nach 6 Monaten war bei 85 % (95-%-KI 80; 91), nach 9 Monaten bei 78 % (95-%-KI 71; 84) und nach 12 Monaten war bei 69 % der Patienten ein andauerndes Ansprechen festzustellen (95-%-KI 62; 77).
In Tabelle 5 ist die objektive Ansprechrate und die Dauer des Ansprechens nach Tumortyp in allen hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren erwachsenen Patienten mit NTRK-Fusion-positivem solidem Tumor angegeben.
Tabelle 5: Wirksamkeit nach Tumortyp bei Erwachsenen mit NTRK-Fusion-positivem solidem Tumor
Tumortyp N = 242 ORR DOR Bereich (Monate)
Responder n (%) 95-%-KI
Sarkom 46 29 (63,0) (47,6; 76,8) 2,8; 68,6*
Nicht-kleinzelliges 60 38 (63,3) (49,9; 75,4) 3,1; 71,6*
Bronchialkarzinom
Speicheldrüsenkarzin 38 32 (84,2) (68,8; 94,0) 2,8; 73,5*
om (MASC)
Mammakarzinom 12 10 (83,3) (51,6, 97,9) 5,5; 69,9*
(sekretorisch)
Mammakarzinom 2 2 1 NE, PR NE, NE PD NA NA NA 4,2 NA NA
(nicht-sekretorisch)
Mammakarzinom
(nicht weiter
spezifiziert)
Mammakarzinom
(duktal)
Schilddrüsenkarzinom 33 20 (60,6) (42,1; 77,1) 5,6; 60,7
Kolorektalkarzinom 17 6 (35,3) (14,2; 61,7) 5,6*; 24*
Neuroendokrines 8 5 5 (62,5) 3 (60,0) 24,5 (91,5) 7,4, 31,1 4,0;
Karzinom Kopf und (14,7; 94,7) 56,5*
Hals
Pankreaskarzinom 6 3 4 (66,7) 1 (33,3) (22,3; 95,7) 5,6*; 12,9 9,1
Unbekannter Primärtu (0,8; 90,6)
mor (CUP)
Ovarialkarzinom 1 Non CR/PD NA NA
Endometriumkarzinom 1 PR NA 38,2
Cholangiokarzinom 1 PR NA 9,3
Gastrointestinalkarz 1 1 CR PR NA NA 30,4* NA
inom (andere)
Gastrointestinalkarz
inom (non-CRC)
Neuroblastom Prostat 1 1 1 1 NE PD PD PD NA NA NA NA NA NA NA NA
a Peniskarzinom
Krebs der Nebenniere
n
* Zensiert ORR:
Objektive Ansprechra
te; DOR: Dauer des
Ansprechens; MASC:
Mammary Analogue
Secretory Carcinoma
(Mamma-analoges
Speicheldrüsenkarzin
om); CRC: kolorektal
es Karzinom; NE:
nicht abschätzbar
Die Konfidenzinterva
lle (KI) wurden mit
dem Clopper-Pearson-
Verfahren berechnet.
Bei 122 von 242 Patienten, bei denen vor der Rozlytrek-Therapie eine umfassende molekulare Charakterisierung vorgenommen wurde, betrug die ORR 59,8 % (50,6; 68,6); bei 97 von den 122 Patienten, die zusätzlich zur NTRK-Genfusion andere Genomabweichungen aufwiesen, betrug die ORR 55,7 % (45,2; 65,8) und bei 25 von den 122 Patienten, die keine zusätzliche Genomabweichung aufwiesen, betrug die ORR 76,0 % (54,9; 90,6).
Intrakranielles Ansprechen
Bei 36 der 242 erwachsenen Patienten mit NTRK-Fusion-positivem solidem Tumor in der hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Analysegruppe waren per BICR zum Studienbeginn ZNS-Metastasen festgestellt worden, darunter 20 Patienten mit messbaren ZNS-Läsionen.
Die intrakranielle ORR (IC-ORR) betrug 69,2 % (95-%-KI 38,6; 90,9), wobei in drei Fällen ein vollständiges Ansprechen (CR) und in sechs Fällen ein teilweises Ansprechen (PR) beobachtet wurde.
Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Die Wirksamkeit von Rozlytrek bei pädiatrischen Patienten mit NTRK-Fusion-positivem solidem Tumor wurde beurteilt, indem die Ergebnisse von 2 klinischen Studien (STARTRK-NG und TAPISTRY) kombiniert wurden.
Bei der Studie STARTRK-NG (ST-NG) handelt es sich um eine multizentrische, einarmige, offene Phase-I/II-Studie mit Dosiseskalation und Dosisexpansion bei pädiatrischen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem solidem Tumor, einschliesslich primärer ZNS-Tumore, mit oder ohne molekulare Veränderungen von NTRK, ROS1 oder ALK. Die Studie umfasste ein Dosiseskalationssegment und ein Dosisexpansionssegment. Im Dosisexpansionssegment erhielten die Patienten einmal täglich 20 mg bis 600 mg in wiederholten 4-Wochen-Zyklen. Für Details zur Studie TAPISTRY siehe Unterabschnitt "Klinische Wirksamkeit – NTRK-Fusion-positive solide Tumore – Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten" .
Die Dauer der Nachbeobachtung bezüglich des Überlebens lag zwischen 1 Monat und 66,0 Monaten.
Der primäre Wirksamkeitsindikator war die objektive Ansprechrate (ORR) per BICR-Beurteilung gemäss RECIST v1.1 für extrakranielle Tumore und gemäss RANO für primäre ZNS-Tumore. Sekundäre Wirksamkeitsindikator waren die Dauer des Ansprechens (DOR) per BICR-Beurteilung und andere Endpunkte.
Die kombinierte Gruppe für die Wirksamkeitsanalyse umfasste 44 pädiatrische Patienten (unter 18 Jahren) mit bestätigtem NTRK-Fusion-positivem solidem Tumor, die mit mindestens einer Dosis Rozlytrek behandelt wurden, keine vorgängige Behandlung mit einem TRK-Inhibitor erhalten hatten, zur Baseline eine messbare oder bewertbare Erkrankung aufwiesen und mindestens 6 Monate lang nachbeobachtet wurden. Der NTRK-Fusion-Status wurde vor der Aufnahme in die Studie mithilfe eines validierten Nukleinsäure-basierten Tests in einem CLIA-zertifizierten oder entsprechend akkreditierten Labor bestimmt.
Die demographischen und krankheitsspezifischen Baseline-Charakteristika der 44 pädiatrischen Patienten waren: 45,5 % männlich, medianes Alter 4 Jahre (Bereich: 2 Monate bis 15 Jahre), 52,3 % Weisse, 34,1 % Asiaten und 9,1 % mit hispanischer Abstammung oder Latinos, mit einer medianen Körperoberfläche (BSA) von 0,73 m² (Bereich: 0,2–1,9 m²). Zur Baseline lag bei 23,8 % der Patienten eine metastasierte Erkrankung und bei 76,2 % eine lokal fortgeschrittene Erkrankung vor. Die meisten Patienten hatten bereits vorgängig eine Behandlung ihrer Krebserkrankung erhalten, unter anderem mit Operation (n = 24), Strahlentherapie (n = 8) und/oder systemischer Therapie (n = 25). 45,5 % der Patienten hatten einen primären ZNS-Tumor. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug insgesamt 24,2 Monate.
Wirksamkeitsergebnisse bei pädiatrischen Patienten mit NTRK-Fusion-positivem solidem Tumor sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 6: Gesamtwirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit NTRK-Fusion-positivem solidem Tumor per BICR-Beurteilung
Wirksamkeitsendpunkte Rozlytrek N = 44
Primäre Endpunkte**
ORR
Anzahl der Responder 32/44
ORR% (95-%-KI****) 72,7 % (57,21;
85,04)
Vollständiges Ansprechen, n (%) 20 (45,5 %)
Teilweises Ansprechen, n (%) 12 (27,3 %)
Sekundärer Endpunkt**
DOR*
Anzahl (%) der Patienten mit Ereignissen 6/32 (18,8 %)
Median, Monate (95-%-KI) NE (25,4; NE)
Andauerndes Ansprechen nach 12 Monaten, % (95-%-KI) 84 (70; 99)
NE: nicht abschätzbar. * Median- und ereignisfreie Raten basierend auf
Kaplan-Meier-Schätzungen. ** Einschliesslich Patienten mit messbarer oder
beurteilbarer Erkrankung. BICR-Analyse gemäss RECIST v1.1 bei solidem Tumor
(24 Patienten) und gemäss RANO-Kriterien bei primärem ZNS-Tumor (20
Patienten). **** Konfidenzintervalle (KI), berechnet mit der
Clopper-Pearson-Methode.
Die objektive Ansprechrate und die Dauer des Ansprechens nach Tumorart bei pädiatrischen Patienten mit NTRK-Fusion-positivem solidem Tumor sind in Tabelle 7 angegeben.
Tabelle 7: Wirksamkeit nach Tumortyp bei pädiatrischen Patienten mit NTRK-Fusion-positivem solidem Tumor
Tumortyp Patienten (N = 44) ORR DOR
n (%) 95-%-KI Bereich (Monate)
Alle 44 32 (72,7) (57,21; 85,04) 3,7*; 42,4*
Primärer ZNS-Tumor** 20 10 (50,0) (27,2; 72,8) 5,5; 42,3*
Infantiles Fibrosark 11 10 (90,9) (58,72; 99,77) 5,7*; 24,0*
om
Spindelzellkarzinom 8 8 (100,0) (63; 100) 5,4*; 23,0*
Sarkom (sonstiges) 2 1 (50,0) (1,26; 98,74) 3,7*
Melanom 1 CR NA 42,4*
Nierenkarzinom 1 PR NA 9,2*
Schilddrüsenkarzinom 1 CR NA 11,1*
* Zensiert ** Die
mediane Zeit bis
zum ersten objektive
n Ansprechen bei
Patienten mit
primärem ZNS-Tumor
betrug 1,9 Monate.
ORR: Objektive
Ansprechrate; DOR:
Dauer des Ansprechen
s; NA: nicht abschät
zbar aufgrund einer
geringen Anzahl
oder mangelndem
Ansprechen; CR:
vollständiges
Ansprechen; PR:
teilweises Anspreche
n.
ROS1-positives NSCLC
Die Wirksamkeit von Rozlytrek bei der Behandlung von ROS1positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC wurde durch Kombinieren der Ergebnisse aus den 3 vorstehend beschriebenen einarmigen, unverblindeten klinischen Studien (ALKA, STARTRK-1 und STARTRK-2) im Rahmen einer vorab festgelegten integrierten Analyse bewertet.
Die primären Endpunkte für die Wirksamkeit in den integrierten Analysen waren die ORR und DOR, die anhand einer BICR nach RECIST v1.1 bewertet wurden. Relevante sekundäre Endpunkte waren das PFS, und IC-ORR bei Patienten mit ZNS-Metastasen bei Studieneinschluss (nach RECIST v1.1 durch BICR).
Die hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbare Analysegruppe umfasste insgesamt 172 Patienten mit histologisch bestätigtem ROS1-positivem NSCLC, die mit Rozlytrek behandelt wurden, keine Vorbehandlung mit einem ROS1-Inhibitor erhalten hatten, bei denen die Erkrankung zum Studienbeginn messbar war (per Prüfarztbeurteilung) und die ab dem Zeitpunkt der ersten Tumorbeurteilung nach Behandlungsbeginn ≥12 Monate nachbeobachtet wurden. Der ROS1-positive Status wurde anhand eines validierten Tests auf Nukleinsäurebasis festgestellt, der vor der Aufnahme in die Studie in einem CLIA-zertifizierten oder entsprechend akkreditierten Labor durchgeführt wurde.
Die demographischen und krankheitsspezifischen Charakteristika der hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Patientengruppe waren: 34,3 % Männer, Durchschnittsalter 54,5 Jahre (Bereich: 20 bis 86 Jahre), 75,6 % der Patienten waren < 65 Jahre alt; 41,9 % Weisse, 47,7 % Asiaten, 4,7 % Schwarze, 2,5 % mit hispanischer Abstammung oder Latinos und 64,5 % lebenslange Nichtraucher. Der ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performancestatus zum Studienbeginn betrug 0 (38,4 %), 1 (52,3 %) oder 2 (9,3 %). Die meisten Patienten (98,3 %) wiesen Metastasen auf, 33,1 % im Gehirn [weitere häufige Stellen waren Lunge (57 %) und Lymphknoten (71,5 %)], bei 1,7 % der Patienten war die Erkrankung lokal fortgeschritten und 30,2 % der Patienten hatten vorgängig keine systemischen Therapien erhalten. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug insgesamt 37,8 Monate.
Die durch BICR bewerteten primäre Endpunkte waren die objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens (DOR). Von 172 Patienten waren 116 Responder mit einer ORR von 67,4 % (95-%-KI (berechnet mit dem Clopper-Pearson-Verfahren) 59,9; 74,4), davon war bei 13,4 % ein vollständiges und bei 54,1 % ein teilweises Ansprechen zu beobachten. Von den 116 Respondern trat bei 65,5 % (n = 76) der Patienten ein Ereignis auf, die mediane Dauer des Ansprechens betrug dabei 20,4 Monate (95-%-KI 14,8; 34,8). Nach 6 Monaten war bei 82 % (95-%-KI 75, 89), nach 9 Monaten bei 75 % (95-%-KI 67; 83) und nach 12 Monaten war bei 65 % der Patienten ein andauerndes Ansprechen festzustellen (95-%-KI 56; 74).
Bei den hinsichtlich der Wirksamkeit bei ROS1-positivem NSCLC bewertbaren Patienten mit ≥12-monatiger Nachbeobachtung (N = 172) betrug das mediane PFS 16,8 Monate (95-%-KI: 12,2; 22,4).
33 in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten vorgängig eine Crizotinib-Behandlung erhalten. Diese Patienten wurden jedoch aus der Wirksamkeitsevaluation ausgeschlossen. In Patienten mit vorgängiger Crizotinib-Behandlung betrug die systemische ORR 15,2 % (95-%-KI 5,1; 31,9), alle diese Patienten hatten ein partielles Ansprechen.
Intrakranielles Ansprechen
Bei 51 der 172 Patienten (30 %) mit ROS1positivem NSCLC, in der hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Analysegruppe, waren per BICR zum Studienbeginn ZNS-Metastasen festgestellt worden, darunter 25 Patienten mit messbaren ZNS-Läsionen.
Die per BICR beurteilte intrakranielle ORR in dieser Subgruppe mit messbaren ZNS-Läsionen bei Aufnahme in die Studie betrug bei diesen Patienten 80 % (95-%-KI 59,3; 93,2), wobei in 3 Fällen ein vollständiges Ansprechen (CR) und in 17 Fällen ein teilweises Ansprechen (PR) beobachtet wurde.
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