Interaktionen

Wirkung von Larotrectinib auf andere Arzneimittel
Wirkung von Larotrectinib auf CYP3A4-Substrate:
Larotrectinib ist in vitro und in vivo ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Die Anwendung von CYP3A-Substraten mit engem therapeutischem Bereich (z.B. Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus oder Tacrolimus) bei Patienten unter Vitrakvi muss mit Vorsicht erfolgen. Wenn die gleichzeitige Anwendung dieser CYP3A-Substrate mit engem therapeutischem Bereich bei Patienten unter Vitrakvi erforderlich ist, muss unter Umständen die Dosis der CYP3A-Substrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen angepasst werden.
Klinische Daten von gesunden Probanden haben gezeigt, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Vitrakvi (100 mg zweimal täglich über 10 Tage) die Cmax und AUC von oralem Midazolam im Vergleich zu Midazolam allein um das 1,7-fache ansteigen, was darauf hindeutet, dass Larotrectinib ein schwacher Inhibitor von CYP3A ist.
Wirkung von Larotrectinib auf andere CYP- und Transportsubstrate:
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Larotrectinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 und ein Einfluss auf die Clearance von Substraten dieser CYPs unwahrscheinlich ist.
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Larotrectinib ein Induktor von CYP2B6, jedoch kein Induktor von CYP1A2 ist.
In vitro-Studien haben gezeigt, dass Larotrectinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor der Transporter BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MATE1 und MATE2 K und ein Einfluss auf die Clearance von Substraten dieser Transporter unwahrscheinlich ist.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Larotrectinib
Larotrectinib ist ein Substrat von Cytochrom P450 (CYP) 3A, P-Glycoprotein (P-gp) und Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP).
Wirkung von CYP3A-, P Gp- und BCRP-Inhibitoren auf Larotrectinib:
Bei Verabreichung von Vitrakvi zusammen mit starken CYP3A-Inhibitoren sowie P-gp- und BCRP-Inhibitoren steigt die Plasmakonzentration von Larotrectinib an. Die gleichzeitige Verabreichung von Vitrakvi mit starken CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden; falls doch erforderlich, ist die Vitrakvi Dosis um 50% zu reduzieren. Nach Absetzen des starken CYP3A4-Inhibitors für 3 – 5 Eliminations-Halbwertszeiten kann zu der vor der Behandlung mit dem starken CYP3A4-Inhibitor eingenommenen Dosis zurückgekehrt werden. Die Konsumation von Grapefruits und Grapefruitsaft ist zu vermeiden, da sich dadurch ebenfalls die Plasmakonzentration von Larotrectinib erhöhen kann.
Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Vitrakvi zusammen mit 200 mg Itraconazol (einem starken CYP3A-Inhibitor sowie P-gp- und BCRP-Inhibitor) einmal täglich über 7 Tage die Cmax und AUC von Larotrectinib um das 2,8- bzw. 4,3-fache anstiegen.
Klinische Daten von gesunden Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Vitrakvi zusammen mit einer Einzeldosis von 600 mg Rifampicin (einem P-gp- und BCRP-Inhibitor) die Cmax und AUC von Larotrectinib um das 1,8- bzw. 1,7-fache anstiegen.
Physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Modelle weisen darauf hin, dass moderate CYP3A-Inhibitoren (Fluconazol und Diltiazem) die Cmax und AUC von Larotrectinib um das 1,5- bis 1,9- bzw. 1,9- bis 2,8-fache erhöhen können.
Wirkung von CYP3A4- und P-gp-Induktoren auf Larotrectinib:
Bei Verabreichung von Vitrakvi zusammen mit starken CYP3A- und P-gp-Induktoren sinkt die Plasmakonzentration von Larotrectinib. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A- und P-gp-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin oder Johanniskraut) ist zu vermeiden. Falls die Kombination nicht vermieden werden kann, ist die Vitrakvi Dosis zu verdoppeln. Nach dem Absetzen des starken CYP3A4-Induktors für 3 – 5 Eliminations-Halbwertszeiten kann zur der vor der Behandlung mit dem starken CYP3A4-Induktor eingenommenen Dosis zurückgekehrt werden.
Klinische Daten von gesunden erwachsenen Probanden haben gezeigt, dass bei Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Vitrakvi zusammen mit 600 mg Rifampicin (einem starken CYP3A- und P-gp-Induktor) zweimal täglich über 11 Tage die Cmax und AUC von Larotrectinib um 71% bzw. 81% abfielen.
Physiologisch basierte pharmakokinetische (PBPK) Modelle weisen darauf hin, dass ein moderater CYP3A-Induktor (Efavirenz) die Cmax und AUC von Larotrectinib um 60%- bzw. 70% reduzieren kann.
Wirkung anderer Transportinhibitoren auf Larotrectinib:
In-vitro ist Larotrectinib kein Substrat für die Transporter OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1 und OATP1B3.
Wirkung von Substanzen, die den Magen-pH erhöhen, auf Larotrectinib:
Die Löslichkeit von Larotrectinib ist pH-abhängig. In-vitro-Studien zeigen, dass Larotrectinib in flüssigen Volumina, die relevant für den Gastrointestinaltrakt sind, im gesamten pH Bereich des Gastrointestinaltrakts vollständig löslich ist. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Larotrectinib durch pH modifizierende Substanzen negativ beeinflusst wird.